胸腔-羊膜腔分流术治疗隔离性胎儿胸腔积液的围产期结局：系统综述与荟萃分析

《Advances in Therapy》：Perinatal Outcomes of Pleuro-Amniotic Shunting in Isolated Pleural Effusions: Systematic Review and Meta-analysis

　　

背景：胸腔-羊膜腔分流术（pleuro-amniotic shunting）已被提出用于治疗胎儿胸腔积液，但其安全性与有效性尚不明确。因此，研究人员旨在通过系统综述（systematic review）与单臂荟萃分析（single-arm meta-analysis）评估该胎儿疗法治疗隔离性胸腔积液的围产期结局（perinatal outcomes）。
方法：检索PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus及Cochrane Central数据库，纳入报告接受胸腔-羊膜腔分流术治疗隔离性胸腔积液胎儿结局的研究。主要结局为总体生存率（overall survival）与胎儿水肿（fetal hydrops）消退率。采用单臂随机效应（random-effects）荟萃分析估计合并事件率及其95%置信区间（confidence interval, CI）。
结果：共纳入10项回顾性队列研究（retrospective cohort studies），涵盖416例接受胸腔-羊膜腔分流术治疗的胎儿。合并总体生存率为65.36%（95% CI 59.46–70.83；I2=30.7%）。胎儿水肿消退率为62.25%（95% CI 54.27–69.62；I2=0%）。共记录62例导管移位（catheter displacement），合并发生率为17.13%（95% CI 13.59–21.36）。总计发生155例早产（preterm birth），合并发生率为69.67%（95% CI 61.24–76.95；I2=26.9%）。未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes, PPROM）的发生率为17.65%（95% CI 7.78–35.28；I2=84.5%；p<0.001）。
结论：胸腔-羊膜腔分流术可使约三分之二接受治疗的胎儿获得总体生存，并在大多数病例中实现胎儿水肿消退。然而，该操作可能伴随早产和胎膜早破（premature rupture of membranes, PROM）风险，凸显了多学科围产期管理的必要性。尽管证据有限，上述发现支持胸腔-羊膜腔分流术作为进行性隔离性胎儿胸腔积液的一种有前景的治疗方法，并强调需要开展前瞻性研究以优化患者选择与围产期管理。

引言
胎儿胸腔积液定义为胸腔间隙内液体的异常积聚。在新生儿中，当胸腔积液甘油三酯水平>1.1 mmol/L且淋巴细胞占比>80%时，被归类为乳糜胸。该疾病较为罕见，估计发病率为每10,000至15,000次妊娠中发生1例。胸腔积液可表现为隔离性（原发性）病变，也可与其他疾病相关（继发性），继发性病因包括染色体异常、遗传综合征、梗阻性尿路病变、淋巴系统疾病（如努南综合征）、先天性淋巴管畸形、胸腔解剖结构异常、Rh或ABO血型不合、非免疫性胎儿水肿、先天性感染、先天性心脏缺陷、代谢性疾病及血液系统疾病。胸腔积液占据胸腔空间，导致肺部受压，进而可能引发肺发育不良。心脏受压及心输出量下降可继发水肿。纵隔移位压迫食管，导致胎儿吞咽功能受损，可能引发羊水过多。产前诊断可在孕中期通过超声检查显示单侧或双侧胸腔内无回声液性暗区而确立。临床病程存在差异，可从自发消退进展为水肿、羊水过多、早产及胎儿死亡。为预防隔离性胸腔积液发展为水肿，已有学者提出宫内治疗。胸腔穿刺术是其中一种治疗方法，通过将20号穿刺针刺入胸腔并抽吸液体完成。该操作虽然简单，但液体常迅速再积聚，需反复操作，从而增加感染或未足月胎膜早破风险。隔离性胸腔积液的标准治疗为胸腔-羊膜腔分流术，该操作在连续超声引导下置入9F套管针（外径3 mm），通过套管针将双卷曲猪尾硅胶导管置入，以连接胸腔与羊膜腔。然而，已有文献报道该操作相关的早产、未足月胎膜早破及导管移位等并发症。其他并发症包括胎盘早剥、创伤性血胸和肋骨骨折。尽管如此，胸腔-羊膜腔分流术已被证实是治疗原发性胸腔积液的有效技术，即使在水肿胎儿中，总体生存率仍高于75%，且产后神经系统后遗症发生率较低。尽管胸腔-羊膜腔分流术在逆转水肿和改善产后生存方面具有潜在益处，但围产期并发症的实际发生率仍存在不确定性。为此，研究人员开展了一项系统综述和荟萃分析，以评估胸腔-羊膜腔分流术治疗隔离性胸腔积液的围产期结局。

方法
研究设计
该系统综述按照PRISMA-P（系统综述和荟萃分析首选报告条目-方案）指南实施，并严格遵守既定指南，以确保操作流程的透明度和可重复性。此外，研究方案已在系统综述前瞻性注册数据库（PROSPERO）中注册，注册号为CRD420251241549。

信息源
在PROSPERO注册后，系统检索了PubMed、Embase、Scopus和Cochrane Central数据库。两名作者独立完成系统综述，分歧通过由第三名作者主持的讨论小组解决。研究选择流程包括初步筛选标题和摘要，随后对潜在符合条件的研究进行全文评估。

纳入标准
纳入观察性研究（回顾性队列），其条件为：(1) 胎儿接受胸腔-羊膜腔分流术；(2) 因单侧或双侧胸腔积液实施手术；(3) 任何胎龄；(4) 不论是否合并水肿；(5) 表现为疑似隔离性胸腔积液（未检出其他结构或染色体异常）。排除标准包括：(1) 未包含预设结局指标（总体生存率、胎儿水肿消退、导管移位、早产、未足月胎膜早破或绒毛膜羊膜炎）的研究；(2) 研究机构及招募时间重叠的重复人群；(3) 已撤稿文章；(4) 病例报告及纳入少于五名参与者的病例系列；(5) 非英文文献。

结局指标
本综述的主要结局为总体生存率（定义为新生儿存活至出院）和胎儿水肿消退率（干预前后水肿的发生频率）。导管移位、早产（胎龄37周前分娩）、未足月胎膜早破（37周前发生）和绒毛膜羊膜炎作为次要结局进行评估。

数据提取
两名评审员独立应用纳入标准并选择研究，且互不了解对方决定。完成筛选后，作者比较结果，分歧通过咨询第三名作者解决。使用Rayyan软件记录所选研究及纳入或排除决定。两名作者使用Excel 2010电子表格（Microsoft Corp., Redmond, WA, USA）独立提取以下信息：(1) 样本量；(2) 预设结局相关事件数量；(3) 人口学数据；(4) 临床试验前瞻性注册情况。提取数据随后由所有作者独立复核两次并比较，如发现数据不一致，则召开额外评审会议。

检索词“胎儿胸腔积液”和“胸腔羊膜分流术”与布尔逻辑运算符AND和OR连接的关键词组合使用。首先审阅标题和摘要，所选研究从各平台以csv文件格式下载，随后导入Rayyan软件分析文章合格性，去除重复后，符合条件的研究依据纳入标准进行详细评估。

结果总结
从纳入本综述的研究中收集的信息通过Excel 2010 (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA)进行汇总，内容包括出版年份、研究设计、样本量、研究地点与目标等发表详情，以及与结局相关的信息，同时纳入所选文章的主要结论。

偏倚分析
两名评审员独立评估研究的七个领域：(1) 干预前阶段（混杂因素与参与者选择）；(2) 干预期间（干预分类）；(3) 干预后阶段（对既定干预的偏离、数据缺失、结局测量及报告结果选择）。使用非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）评估队列研究，基于这些分析标准，研究被归类为“低偏倚风险”、“中等偏倚风险”、“严重偏倚风险”或“极严重偏倚风险”。每篇文章的总体评估根据其任一领域中所见的最高风险等级确定，遵循最保守情景原则。

数据合成与荟萃分析
采用随机效应模型进行单臂荟萃分析，结果以合并患病率估计值及其95%置信区间呈现。为评估统计异质性，使用Cochran Q检验和I2统计量，将I2值<40%、40–75%和>75%分别归类为低度、中度和高度异质性。荟萃分析使用RStudio 4.2.2版本（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）中的meta包执行，采用metaprop函数合并患病率估计值。

结果
通过PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Cochrane Central数据库检索共识别847项研究（包括未发表文章和摘要）。去除477项重复文献后，剩余370项研究进入标题和摘要筛选阶段。其中17项研究入选进行全文审阅，最终十项研究满足纳入标准，被纳入系统综述和荟萃分析（PRISMA流程图）。

纳入研究特征
纳入研究的特征在表2中汇总。共纳入十项回顾性队列研究，发表时间介于1988年至2022年之间。这些研究涵盖587例胎儿，其中416例接受了胸腔-羊膜腔分流术。研究在欧洲、北美洲、南美洲、亚洲和大洋洲开展。干预时胎龄的加权平均值为28.1周。总体而言，68.3%（284/416）的胎儿为男性，31.7%（132/416）为女性。双侧胸腔积液占主导地位，占全部病例的76.9%（320/416），单侧胸腔积液占23.1%（96/416）。主要结局包括总体生存率和水肿逆转，次要结局包括导管移位、早产、未足月胎膜早破和绒毛膜羊膜炎。

偏倚风险
使用ROBINS-I工具评估纳入研究的方法学质量。所有研究均被判定为总体中等偏倚风险。该分类完全由“混杂因素”领域决定，由于现有证据的回顾性、观察性特征以及未测混杂因素的潜在影响，该领域在所有研究中均被评估为中等偏倚风险。其他所有ROBINS-I领域（包括参与者选择、干预分类、对既定干预的偏离、数据缺失、结局测量和选择性报告）均被评估为低偏倚风险。

荟萃分析
总体生存率分析纳入十项研究及416例胎儿，其中272例存活。合并估计显示总体生存率为65.36%（95% CI 59.46–70.83），生存率介于46.34%至75.44%之间，不同中心间结果具有较好一致性，异质性较低（I2=30.7%；p=0.164）。水肿消退分析纳入四项研究及151例胎儿，其中94例观察到水肿消退，对应合并患病率为62.25%（95% CI 54.27–69.62），各研究个体发生率相对一致，介于58.0%至67.3%之间，并伴随I2=0%的统计学异质性缺失，表明研究间具有极佳一致性。引流管移位在九项研究及362例胎儿中有报告，共记录62例事件，对应合并患病率为17.13%（95% CI 13.59–21.36），观察频率介于10.34%至25.00%之间，无异质性证据（I2=0%；p=0.854），显示分析研究间高度一致。早产结局在六项研究及224例胎儿中调查，共计155例早产发生，合并患病率为69.67%（95% CI 61.24–76.95），尽管该事件频率高，但各研究间变异有限（I2=26.9%；p=0.232），个体估计值介于56.9%至79.0%之间。未足月胎膜早破在八项研究及299例胎儿中评估，合并患病率为17.65%（95% CI 7.78–35.28），然而该结局观察到显著异质性（I2=84.5%；p<0.001），反映研究间显著变异；大多数研究报告的发生率低于20%，但一项研究报告的频率显著升高，达82.76%，很大程度上促成了所观察到的异质性。绒毛膜羊膜炎在涉及134例胎儿的三项研究中发生，共报告七例，采用随机效应模型计算的估计合并患病率为5.22%（95% CI 2.51–10.55），表明该操作后此并发症发生率较低，个体估计值介于2.56%至10.53%之间，各研究间异质性低（I2=26.1%；p=0.259），提示结果在所评估人群中具有一致性。

讨论
该系统综述和荟萃分析汇总了十项回顾性队列研究的数据，涵盖416例因胸腔积液接受胸腔-羊膜腔分流术的胎儿。本研究的核心发现证实了该干预的潜在益处，总体生存率达65.36%（95% CI 59.46–70.83），胎儿水肿消退合并率为62.25%。然而，分析亦量化了干预的临床代价，强调生存获益伴随着显著的产科并发症率，包括早产（69.67%）、导管移位（17.13%）和未足月胎膜早破（17.65%）。这些发现强调，尽管该操作具有极佳的挽救生命潜力，但不可避免地使妊娠转变为高风险状态，需要早期强化干预。胎儿水肿在诊断时的存在被经典地认为是胸腔积液病例中最强的阴性预测因素，反映持续压迫导致的心力衰竭状态。本队列数据证实了这一预后二分法。Jeong等人的分析显示，接受分流术的非水肿组（93.3%）与水肿组（56.0%）之间生存率存在显著差异。在此背景下，引流管置入直接缓解胸腔内压力，允许心脏腔室减压及随后的胎儿心输出量恢复。因此，最关键的预后转折点是超声确认分流术后水肿逆转。本荟萃分析显示水肿消退结局完全无异质性（I2=0%），表明不同全球研究中心对机械性减压均呈现高度一致的生理反应。当实现这种宫内逆转时，基线预后发生显著变化。Kelly等人的研究完美阐释了这一现象，证明水肿胎儿在引流逆转病情后生存率达67.3%，接近从未发生水肿胎儿的结局并超过初始预后。鉴于前述可观的临床代价和产科并发症，胎儿治疗绝不能被视为孤立的操作干预。相反，该操作的固有风险要求复杂、高度协调的多学科临床管理策略。这些新生儿的存活在很大程度上依赖于麻醉团队对高危分娩的周密计划，以及高级新生儿重症监护的即时可用性。特定结局中观察到的统计学一致性支持了本荟萃分析的发现。胎儿水肿消退和导管移位分析显示无统计学异质性（I2=0%），这种跨中心的一致性提示对机械性减压存在统一的生理反应，以及器械相关并发症在各机构间具有稳定发生率。相反，未足月胎膜早破结局表现出高度异质性（I2=84.5%），这一变异主要归因于一项报告82.76%发生率的单一队列，该队列影响了合并估计值，并提示特定机构方案、干预时机或患者选择标准可能影响操作后的胎膜完整性。在解读这些结果时，必须承认现有文献固有的方法学限制。根据ROBINS-I工具，所有纳入研究均被评估为总体中等偏倚风险，该分类由“混杂因素”领域决定，这是原始队列回顾性和观察性设计相关的限制。由于隔离性胎儿胸腔积液的罕见性，开展大规模随机对照试验存在实际和伦理挑战。其余评估领域——包括参与者选择、对既定干预的偏离和结局测量——均被评分为低偏倚风险。尽管缺乏随机化，现有证据为临床实践提供了参考依据。胸腔-羊膜腔分流术观察到的65.36%总体生存率为评估其与其他管理策略相比的作用提供了背景。期待疗法和治疗性胸腔穿刺术常被考虑用于原发性胎儿胸腔积液。尽管胸腔穿刺术操作更简单，但常受快速液体再积聚的限制，需反复干预，从而增加羊膜腔内感染和未足月胎膜早破的累积风险。当前综述表明，虽然保守管理可能适用于轻度或稳定积液，但胸腔-羊膜腔分流术提供持续的胸腔内减压，使其成为进行性或重度病例更为确切的一线干预，以避免多次穿刺相关的并发症。本系统综述和荟萃分析的主要局限性在于依赖回顾性队列研究，因为无随机对照试验可供纳入。这一方法学限制可预见，因隔离性胎儿胸腔积液的罕见性增加了设计并执行大规模前瞻性临床试验的复杂性。因此，所分析队列的样本量相对较小，且未测混杂因素的固有风险限制了对干预与结局之间建立明确因果关系的能力。此外，特定并发症（如未足月胎膜早破）中观察到的高度异质性表明，机构方案、患者选择和操作者经验的差异可能影响报告结果。

结论
胸腔-羊膜腔分流术是治疗隔离性胎儿胸腔积液的一种可行治疗策略，总体生存率达65.36%，并常能促成胎儿水肿消退。然而，鉴于相关产科并发症（尤其是早产）的高频发生，该操作不应被视为孤立的干预手段。优化围产期结局需要全面的多学科临床管理策略。专业护理、心理学和麻醉团队的协调参与对于处理复杂的新生儿重症监护、缓解父母心理困扰以及安全执行高危分娩至关重要。未来多中心前瞻性研究需进一步完善这些多学科方案，并进一步阐明新生儿远期发展轨迹。