CAR-T 治疗相关肝部不良事件特征及与 CRS、HLH 的关联分析

《Annals of Hematology》：Hepatic adverse-event reporting after CAR T-cell therapy: a pharmacovigilance analysis of FAERS and Canada Vigilance

　　

摘要

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗后的肝部不良事件可能反映细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关性噬血细胞综合征/噬血细胞淋巴组织细胞增多症（IEC-HS/HLH）或免疫介导的药物性肝损伤。我们分析了特定产品的肝部不良事件报告情况，并区分了与CRS、HLH相关的以及其他类型的不良事件模式。我们研究了美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS，2016Q3-2026Q1）中去重后的主要疑似CAR T细胞相关报告，并在加拿大Vigilance数据中进行了方向性比较。肝部事件的识别使用了一个预先指定的244个术语的MedDRA词典。对于预先指定的比较组，计算了报告优势比（reporting odds ratio）、比例报告比（proportional reporting ratio）、信息成分（information component）和经验贝叶斯几何均值（empirical Bayes geometric mean）。敏感性分析排除了提及CRS或HLH的报告，并研究了延迟发生和肝部表型。在4,700,843份FAERS报告中，有19,820份将CAR T细胞产品认定为主要嫌疑对象，其中734份报告包含肝部事件。事件的中位发病时间为5天，73.5%的事件在14天内发生。77.0%的肝部报告中同时提到了CRS，而HLH相关术语的比例仅为9.5%。排除CRS后，汇总的报告优势比从1.36下降到0.54；而排除HLH则保持了这种关联。伊德卡巴替尼维克鲁赛尔（idecabtagene vicleucel）在排除同时提及CRS的报告后显示出最一致的产品级模式（报告优势比为2.22，95%置信区间为1.38–3.57）。没有一种产品在14天后仍然显示四种方法的阳性结果。表型分析发现了特定产品的混合型和胆汁淤积型报告模式。加拿大Vigilance数据显示CRS的共提及比例相似（75.0%），但由于肝部不良事件报告数量较少（n=4），无法进行有意义的产品级分析。CAR T细胞治疗后的肝部不良事件报告主要发生在治疗早期，且可能与CRS相关而非HLH。尤其是伊德卡巴替尼维克鲁赛尔，持续的独立于CRS的不良事件报告需要进一步的临床评估。