《CNS Drugs》：Parental Cardiometabolic History, Family Income, and Cardiometabolic Risk in Antipsychotic-Treated Children, Adolescents, and Young Adults: A Nationwide Cohort Study
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背景：接受抗精神病药治疗的儿童和青少年发生心血管代谢不良事件（CMAEs）的风险增加。目前尚不清楚该风险在多大程度上受父母CMAEs史或社会经济地位的影响。
目的：研究人员考察了父母CMAEs史和家庭收入是否改变抗精神病药使用与儿童、青少年及年轻成人心血管代谢
背景：接受抗精神病药治疗的儿童和青少年发生心血管代谢不良事件（CMAEs）的风险增加。目前尚不清楚该风险在多大程度上受父母CMAEs史或社会经济地位的影响。
目的：研究人员考察了父母CMAEs史和家庭收入是否改变抗精神病药使用与儿童、青少年及年轻成人心血管代谢风险之间的关联。
方法：研究人员开展了一项覆盖丹麦全国的队列研究，纳入2000–2021年间因精神科诊断而接受抗精神病药治疗的儿童和青少年（6–17岁）及年轻成人（18–31岁）。每名暴露个体按年龄/性别匹配至最多10名对照。结局为任何CMAEs，通过医院就诊记录或相关处方识别。采用倾向评分加权，研究人员估计了加权发生率（wIR）和加权发生率比（wIRR）及其95%置信区间（CIs），并按父母CMAEs史和家庭收入进行分层。
结果：队列包含8488名儿童/青少年和27,326名接受抗精神病药治疗的年轻成人，以及293,678名未暴露对照。在儿童/青少年中，CMAEs发生率随父母中患CMAEs的人数增加而升高（wIR无父母 = 10.7/1000人年[PY]；wIR单亲 = 14.0/1000 PY；wIR双亲 = 17.7/1000 PY）。年轻成人中也观察到类似梯度（17.8–27.4/1000 PY）。抗精神病药相关的CMAEs风险在儿童/青少年中普遍较高（wIRR = 1.51–2.11），高于年轻成人（wIRR = 1.46–1.55）。较高的家庭收入与两组中较低的CMAEs风险相关（儿童/青少年：比值比[OR] 0.92；95% CI 0.89–0.95；年轻成人：OR 0.97；95% CI 0.95–0.99）。
结论：绝对CMAEs风险随每增加一位患病父母而上升，而抗精神病药相关的相对风险在无患病父母的子代中最大。较高的家庭收入与两个年龄组的较低风险相关。父母CMAEs家族史和社会经济背景均应纳入抗精神病药处方决策以及心血管代谢监测和预防策略的制定，尤其是在儿童和青少年中。
论文解读
一、研究背景与研究意义
儿童和青少年接受抗精神病药治疗适用于精神分裂症、双相障碍、抽动秽语综合征及自闭症相关易激惹等适应症。尽管该年龄段的用药有明确临床指征，但抗精神病药治疗伴随显著的心血管代谢负担。体重增加在首次用药后数周内即开始出现，且儿童和青少年中的增重幅度大于成人。荟萃分析和伞形综述显示，年轻人群中体重、体质指数及代谢综合征各组分均出现一致性升高，其中奥氮平、氯氮平、喹硫平和利培酮的影响最大，而阿立哌唑、鲁拉西酮和齐拉西酮的影响较小。长期来看，抗精神病药使用与糖尿病、缺血性心脏病和卒中（CMAEs）风险增加相关，即使在低剂量下，相对于年龄匹配且患有精神疾病的未暴露对照，这一风险依然存在，且治疗启动越早，肥胖和代谢综合征的超额风险越高。
然而，现有研究存在一个关键空白：抗精神病药相关CMAEs风险在多大程度上受父母CMAEs史和家庭社会经济状况的调节尚不明确。心血管代谢疾病风险通过遗传和共享环境途径在家族中聚集，体重和代谢性状具有可遗传性，抗精神病药诱导的体重增加本身也部分受遗传影响。父母心血管代谢疾病标志着子代遗传和环境易感性的组合，抗精神病药治疗可能在此基础之上叠加额外风险，而社会经济地位可能沿相同途径发挥作用。此外，儿童和青少年抗精神病药使用率持续上升，包括大量超适应症用药，而CMAEs风险也可能导致临床对需要抗精神病药治疗的重度精神障碍青少年产生治疗犹豫。因此，明确家族易感性和社会经济状况的贡献，有助于识别对抗精神病药相关心血管代谢损害最易感的患者群体。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员开展了一项基于丹麦全国注册资料的队列研究，覆盖2000–2021年期间因精神科诊断而接受抗精神病药治疗的6–31岁个体。研究人群来源于丹麦国家患者登记册（DNPaR）和丹麦国家处方登记册（DNPrR）。每名暴露个体按性别和出生年份匹配至最多10名未暴露对照，未暴露对照须在索引日期前有精神科诊断记录但无抗精神病药处方记录。主要结局为复合CMAEs，通过医院诊断或相关药物处方识别；次要结局为肥胖、血脂异常、糖尿病/糖尿病前期和高血压四个最常见单项CMAEs。研究采用高维倾向评分算法识别100个最可能引入偏倚的协变量，纳入逻辑回归模型，经倾向评分分布非重叠区域修剪后构建10层精细分层权重，以调整暴露组与未暴露组间的基线差异。父母CMAEs史定义为零位、一位或两位父母在子代随访前或随访期间有CMAEs诊断或相关处方记录；家庭收入取自索引日期前一年的丹麦收入登记册。研究还开展了六项敏感性分析以检验结果的稳健性。
三、研究结果
3.1 按父母心血管代谢不良事件史分层的心血管代谢不良事件风险
在儿童/青少年中，CMAEs加权发生率随父母患CMAEs人数增加而升高，暴露组从无父母患病的10.7/1000人年升至双亲患病的17.7/1000人年，未暴露组相应从5.0升至11.2/1000人年。年轻成人中呈现类似梯度，暴露组为17.8–27.4/1000人年，未暴露组为11.5–19.1/1000人年。累积发病率分析显示，暴露于抗精神病药且父母均无CMAEs的儿童/青少年，其累积发病率与未暴露但双亲均患CMAEs的儿童/青少年相当。抗精神病药相关CMAEs相对风险在儿童/青少年中普遍较高（wIRR 1.51–2.11），高于年轻成人（wIRR 1.46–1.55）。但儿童/青少年相对于年轻成人的超额风险仅限于无父母患病（wIRR 2.11 vs 1.55；p = 0.005）和单亲患病（wIRR 1.88 vs 1.47；p = 0.0002）的比较，双亲患病时两组差异无统计学意义（wIRR 1.51 vs 1.46；p = 0.32）。肥胖作为队列中最常见的CMAEs，其相对风险在儿童/青少年中启动治疗时更高（wIRR 1.39–2.31 vs 年轻成人1.30–1.45），同样仅在无父母患病和单亲患病时差异显著。血脂异常、糖尿病/糖尿病前期和高血压未观察到组间显著差异。
3.2 按家庭收入分层的心血管代谢不良事件风险
按家庭收入四分位数分层时，暴露组和未暴露组的CMAEs发生率在各收入组间无明显变化。但采用限制性三次样条模型分析发现，年家庭收入超过300,000–400,000丹麦克朗（约47,000–62,000美元）时，CMAEs风险呈非线性下降趋势。总体而言，家庭收入每增加100,000丹麦克朗，儿童/青少年的CMAEs相对风险降低8%（OR 0.92，95% CI 0.89–0.95），年轻成人降低3%（OR 0.97，95% CI 0.95–0.99）。
3.3 性别差异
抗精神病药相关CMAEs相对风险在男性和女性中均存在，男性高于女性（儿童/青少年：wIRR 1.99 vs 1.52；年轻成人：wIRR 1.93 vs 1.31），而绝对发生率在女性中更高。性别与暴露的交互作用在年轻成人中显著（p < 0.0001），在儿童/青少年中不显著（p = 0.42）。
3.4 敏感性分析
六项敏感性分析结果与主要分析一致：限制为更充分的抗精神病药使用、改变倾向评分方法为匹配、将父母CMAEs史限制为索引日期前事件、调整父母精神病史等，均保持了发生率梯度、暴露组与未暴露组差异及儿童/青少年相对风险高于年轻成人的核心发现。父母精神病史未显示类似的剂量-反应关系，且额外调整父母精神病史对估计值的影响不超过1.7%，表明家族心血管代谢信号并非由共享精神疾病易感性所解释。
四、讨论与结论
研究结果表明，父母CMAEs史强烈影响绝对风险：无父母患CMAEs的抗精神病药暴露儿童/青少年，其风险与双亲患CMAEs的未暴露同龄人相当。早期抗精神病药暴露的超额风险在零位或一位父母患病时最显著，但在双亲患病时被削弱，可能提示高基线遗传易感性掩盖了治疗的增量效应。家庭收入在四分位数分析中无显著差异，但样条模型显示较高收入水平存在保护性梯度，这可能与更健康的饮食、更多体力活动、更好的预防性医疗可及性及更短的治疗持续时间有关。父母心血管代谢史与收入之间未发现交互作用，表明家族易感性在各社会经济阶层中赋予相对一致的风险增加。研究还发现男性相对风险高于女性，但女性绝对发生率更高。
本研究的优势包括全国覆盖、大样本抗精神病药初治患者、适当的对照组和倾向评分方法的应用。局限性包括无法排除未测量混杂因素（如生活方式、饮食、体力活动）、住院期间用药未被处方登记册捕获、家族史仅基于已记录诊断和处方而低估真实家族易感性、家庭收入仅反映社会经济状况的一个维度、缺乏种族和民族信息限制了向更多元化人群的外推、特定药物风险因事件数不足而无法评估。
结论：父母心血管代谢史和社会经济背景均影响接受抗精神病药治疗的儿童、青少年和年轻成人的心血管代谢风险。这些结果强调将家族易感性和社会资源纳入临床风险评估的重要性，以识别高危个体并据此制定个体化的监测和预防策略。
