《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Food-Associated Kounis Syndrome: Clinical Spectrum and Diagnostic Considerations from a Case Report and Systematic Qualitative Synthesis of Published Cases
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专业摘要翻译
库尼斯综合征（Kounis syndrome, KS）是一种过敏相关的急性冠脉综合征。食物相关KS的特征尚未得到充分阐明，其临床表现可能被非免疫性食物相关毒性反应所模仿。本研究旨在系统梳理食物相关KS所报告的致敏食物暴露、临床及心血管表现、变态反
专业摘要翻译
库尼斯综合征（Kounis syndrome, KS）是一种过敏相关的急性冠脉综合征。食物相关KS的特征尚未得到充分阐明，其临床表现可能被非免疫性食物相关毒性反应所模仿。本研究旨在系统梳理食物相关KS所报告的致敏食物暴露、临床及心血管表现、变态反应学评估、潜在协同因素、KS表型、管理策略及预后结局。研究人员系统检索了PubMed、Scopus及Web of Science Core Collection数据库，检索时间自建库至2026年8月22日。纳入标准为：原始病例报告、病例系列及信息充分的会议报告，且需描述客观冠脉受累与食物或食物来源暴露之间存在时间关联。患者水平数据采用定性方法进行综合。KS诊断确定性、冠脉表型、食物因果关系及推测机制分别进行评估。预设敏感性分析将综合范围限定于确诊或临床疑似食物过敏、明确或可能KS，以及排除冠脉事件发生或其首次客观记录前使用肾上腺素的患者。综合共纳入50篇文献或报告，涉及53例独立患者。食物相关机制包括：20例确诊食物过敏、26例临床疑似食物过敏、6例鲭鱼中毒（scombroid poisoning）以及1例墨汁鬼伞（Coprinopsis atramentaria）与酒精相互作用。所报告的冠脉谱系涵盖从一过性血管痉挛及非梗阻性表现，到斑块相关心肌梗死、原位冠脉血栓形成及支架或桥血管血栓形成。I型为最常见表型。变态反应学评估、急性期与基线类胰蛋白酶配对检测、治疗时序及长期随访的报告均不统一。主要心血管模式在预设敏感性分析中保持基本一致。食物相关KS涵盖异质性的过敏性冠脉表现谱系。临床表现相似的非免疫性食物相关毒性反应（包括鲭鱼中毒）应被识别为鉴别诊断，并与真正的过敏性KS分开分析。诊断需整合暴露时间线、客观心血管发现、冠脉基础病变、变态反应学证据、潜在协同因素及竞争性暴露。肌注肾上腺素仍是过敏反应的一线治疗，时间上的先后顺序不应被解读为肾上腺素导致冠脉事件的证据。
论文主体内容专业总结
引言
库尼斯综合征（Kounis syndrome, KS）是一种过敏相关的急性冠脉综合征，表现为急性过敏反应与冠脉受累同时发生，可表现为冠脉痉挛、心肌梗死、原位冠脉血栓形成或支架内血栓形成。KS于1991年由Kounis和Zavras首次描述为过敏性心绞痛，反映了免疫激活、血小板反应与冠脉基础病变之间的复杂相互作用。肥大细胞活化是其核心病理生理机制。在IgE介导的反应中，过敏原诱导与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力FcεRI受体结合的特异性IgE发生交联，释放血管活性、炎症及促血栓介质，包括组胺、血小板活化因子、类胰蛋白酶、糜酶、白三烯、血栓烷、细胞因子及趋化因子。组胺、白三烯和血栓烷可促进冠脉收缩和内皮功能障碍，而类胰蛋白酶和糜酶可能通过激活基质金属蛋白酶促进动脉粥样硬化斑块失稳。血小板活化因子和血栓烷可进一步促进血小板活化、聚集和血栓形成。然而，KS也可通过非IgE介导途径发生。传统上公认三种主要KS变异型：I型发生于无明确冠脉疾病的患者，以冠脉痉挛为特征，伴或不伴心肌损伤及心肌标志物升高；II型发生于存在基础动脉粥样硬化疾病的患者，过敏反应可诱发痉挛或促发斑块失稳和急性心肌梗死；III型为过敏相关的支架内血栓形成或支架内再狭窄，抽吸血栓材料中可检出肥大细胞或嗜酸性粒细胞。另有第四种变异型被提出用于描述涉及冠脉旁路移植血管的过敏相关血栓形成或痉挛，但其临床边界和频率尚不充分确定。
尽管药物是最常报告的触发因素，KS也与食物、膜翅目蜇伤、造影剂、环境暴露及冠脉装置材料相关。食物相关KS相对缺乏特征性描述，且因果归因存在特殊困难。除免疫介导的食物过敏外，食物相关冠脉事件也可发生于非免疫机制背景下，包括由外源性组胺引起的鲭鱼中毒及其他食物相关毒性反应。混合膳食、不确定的可疑成分、合并用药、体力活动、饮酒、空腹及并发感染均可改变临床反应或使主要触发因素的识别复杂化。诊断需整合临床时间线、心电图发现、心肌标志物、肥大细胞介质及心血管影像学。心电图异常可包括ST段抬高或压低、T波倒置、传导障碍或室性心律失常，而系列心肌肌钙蛋白检测可识别心肌损伤。急性血清类胰蛋白酶在适当时间窗内获取并与后续基线浓度比较，可支持系统性肥大细胞活化，但正常急性类胰蛋白酶浓度不能排除过敏反应，尤其在食物相关反应中。冠脉造影对区分一过性痉挛或非梗阻性冠脉疾病与固定梗阻性病变、斑块破裂、冠脉内血栓形成及支架内血栓形成尤为重要，从而支持KS表型分类。患者稳定后进行结构化变态反应学评估对于评估可疑食物触发因素及区分可能致敏原与伴随暴露或协同因素至关重要。肌注肾上腺素仍是过敏反应的一线治疗，不应因疑似KS而延迟给药。冠脉表现可能先于其给药、仅在给药后被客观记录，或在过敏反应演变过程中加重。时间先后顺序本身不能确定肾上腺素导致冠脉事件，因为潜在的过敏反应本身即可诱发冠脉痉挛、心肌缺血、斑块失稳和血栓形成。
临床病例报告
一位56岁男性，患有已明确的缺血性心脏病，因疑似食物相关库尼斯综合征的急性发作接受评估。其心血管危险因素包括高血压、血脂异常及既往吸烟史，无糖尿病。2012年3月接受左前降支近段经皮血运重建术，2012年9月因近段冠脉狭窄植入两枚药物洗脱支架。自2018年起，他反复出现推测为组胺能性血管性水肿的发作，平均每年3至4次，伴症状性皮肤划痕症。过敏合并症包括特应性皮炎及与柏树、橄榄和禾本科花粉致敏相关的过敏性鼻结膜炎。他还报告了对安乃近的速发型超敏反应。发作当日中午，他食用了由白面包和未充分烹煮牛肉制成的汉堡，并同时服用布洛芬400 mg。约2小时后出现全身性荨麻疹、面部血管性水肿及心率高达160次/分的心动过速。他自行服用四片20 mg比拉斯汀，随后出现嗜睡。过敏表现开始约3小时后，皮肤症状开始缓解时，他出现急性胸痛并向右上肢放射。到达急诊科时荨麻疹已消退，胸痛为主要表现。心电图显示窦性心动过速，无急性缺血性改变。系列检测显示高敏心肌肌钙蛋白T初始浓度为35.23 ng/L，4小时后降至23.99 ng/L，8小时后降至15.97 ng/L（参考值<14 ng/L），提示动态心肌损伤。血清类胰蛋白酶急性期达27.30 μg/L，随后降至11.00 μg/L，后期基线测定为5.90 μg/L，证实与系统性肥大细胞活化一致的显著一过性升高。D-二聚体显著升高至8,960 ng/mL，促发肺栓塞评估，但急诊CT肺动脉造影排除肺栓塞。冠脉造影显示右冠脉优势型且管径正常，左前降支既往植入支架通畅无再狭窄，左回旋支近段存在含透亮血栓性病变的临界狭窄。行经皮冠脉介入治疗，成功植入3.5×13 mm Orsiro?西罗莫司洗脱支架，获得最佳造影结果。未行光学相干断层扫描或血管内超声等冠脉内影像学检查，未对血栓材料进行组织学分析。
急性事件三天后，ALEX2宏阵列分子过敏检测检出对ω-5麦胶蛋白（Tri a 19）显著致敏，特异性IgE浓度为19.29 kUA/L。两周随访时，使用商用麦胶蛋白、麸质及小麦粉提取物进行皮肤点刺试验，并采用天然小麦粉和麸质粉进行点对点试验。商用麦胶蛋白提取物皮肤点刺试验阳性，风团直径6×4 mm，麸质粉点对点试验阳性（6×5 mm），小麦粉点对点试验阳性（3×2 mm）。ImmunoCAP检测确认小麦特异性IgE 1.08 kUA/L、ω-5麦胶蛋白20.6 kUA/L、麸质9.62 kUA/L、麦胶蛋白6.46 kUA/L。α-Gal特异性IgE未检出，总IgE为161 kU/L。血清类胰蛋白酶恢复至基线5.90 μg/L，随访期间维持参考范围内。外周血KIT基因外显子17 PCR及Sanger测序未检出D816V突变。因基线血清类胰蛋白酶持续低于8 μg/L，未进行TPSAB1拷贝数分析以检测遗传性α-类胰蛋白酶血症。时间关联、心血管及变态反应学发现支持IgE介导小麦过敏（以ω-5麦胶蛋白为主要致敏原）相关的II型库尼斯综合征诊断。布洛芬当时被视为竞争性触发因素或潜在协同因素。
2023年9月4日，在患者继续服用阿司匹林100 mg抗血小板治疗的情况下，进行监督下口服布洛芬药物激发试验。累积剂量600 mg布洛芬被耐受，无过敏或心血管表现，激发试验判定为阴性。此结果证明布洛芬单独给药时耐受，布洛芬被视为小麦相关过敏反应的可能的协同因素而非主要过敏触发因素。2024年4月2日，进行监督下口服食物激发试验，给予250 g熟意面（约含10 g麸质），在无额外相关协同因素的情况下完全耐受，无过敏或心血管表现。阴性意面激发试验证明在所施剂量及特定程序条件下临床耐受，但不能排除小麦过敏或在不同暴露阈值或存在相关协同因素时发生反应。2024年9月18日，进行第二次监督下口服食物激发试验，两片María饼干（约含700 mg麸质）被耐受，无过敏或心血管表现。鉴于在监督条件下且无额外相关协同因素时对全份意面及少量含麸质饼干的耐受性已获证实，完全麸质回避被认为不必要。乳糜泻易感性HLA基因分型对HLA-DQ2和HLA-DQ8均为阴性。截至2025年6月最近一次随访，患者无荨麻疹、血管性水肿、过敏反应及新发冠脉事件复发，继续携带肾上腺素自动注射器并接受变态反应科和心脏科联合随访。
系统性定性综合已发表病例报告和病例系列
信息来源与检索策略
研究系统检索了PubMed、Scopus及Web of Science Core Collection数据库，检索时间自建库至2026年8月22日，无出版日期下限限制。检索词组合涵盖库尼斯综合征及过敏性冠脉表现相关术语与通用及食物特异性暴露术语，包括过敏反应、过敏性心绞痛、过敏性心肌梗死、食物摄入、食物过敏、鱼类、贝类、小麦、坚果、水果、蘑菇、异尖线虫、组胺中毒及鲭鱼综合征。通过纳入文献及相关综述的参考文献回溯、前瞻性引文检索及针对近期未索引或会议文献的定向网络检索，额外识别出18篇符合条件文献。
记录管理与研究筛选
数据库检索共获得2,965条记录。经去重后保留1,408条唯一记录进行标题和摘要筛选，排除1,318条，90篇报告进入全文检索，8篇无法获取，82篇接受全文资格评估。全文评估后排除50篇，数据库检索保留32篇符合条件文献。通过补充方法额外识别18篇符合条件文献。最终综合纳入50篇文献或报告，涉及53例独立患者。研究筛选和报告遵循PRISMA 2020声明。发表文献与患者作为独立分析单位处理。描述同一患者的多篇文献被关联并计为一名患者，而病例系列则贡献可独立识别的食物相关KS患者数。
纳入标准
符合条件的文献需描述至少一名原始患者，其客观心肌缺血、急性冠脉综合征、冠脉痉挛、斑块相关心肌梗死或支架/桥血管血栓形成与食物或食物来源暴露摄入存在时间关联。符合条件的冠脉证据包括缺血性心电图异常、伴其他支持心肌缺血发现的心肌标志物升高、新发节段性室壁运动异常、冠脉痉挛、造影证实的斑块破裂或血栓形成，或支架/桥血管血栓形成。过敏反应期间肌钙蛋白升高本身不足以确立KS。综述、无原始患者数据的编辑评论、机制研究、药物警戒分析、仅涉及非食物触发因素的报告、患者水平信息不足的文献以及已纳入患者的重复或二次描述均被排除。
数据提取
患者水平数据由一名研究者使用标准化数据提取表提取，并由第二名研究者独立核对原始文献。提取变量包括文献特征、年龄、性别、心血管病史和危险因素、可疑食物暴露、摄入至症状发作潜伏期、潜在协同因素或伴随暴露、过敏表现、心血管症状、心电图发现、心肌标志物、超声心动图、冠脉造影、冠脉CT血管成像、冠脉内影像、心脏磁共振、血清类胰蛋白酶、食物特异性IgE、组分诊断、皮肤试验、激发或再暴露程序、治疗、结局、作者报告的KS表型、研究者衍生表型、KS诊断确定性及食物因果关系确定性。治疗仅在文献中明确可识别时编码，未报告的治疗保留为未报告。
诊断与因果判定
研究开发了综述特异性判定框架，将KS诊断确定性分为明确、可能或可能（三级分类），用于结构化评估已发表病例。KS诊断确定性、KS表型、食物因果关系及推测生物学机制作为独立维度分别评估。明确诊断要求相容的急性过敏反应和客观急性冠脉事件证据，以及直接支持痉挛、斑块破裂、冠脉血栓形成或支架/桥血管血栓形成的冠脉或冠脉内发现，且无更合理的替代诊断。可能诊断要求过敏反应与客观心肌缺血之间存在相容时间关系，但提议的冠脉机制未被直接证实。可能（最低级）诊断在客观心血管证据有限、存在重要竞争性诊断或现有时间线无法可靠区分过敏相关冠脉事件与其他合理机制时判定。KS表型分为I型、II型、III型或不可分类。食物相关机制分为确诊或疑似食物过敏、外源性组胺引起的鲭鱼中毒或其他非免疫性食物相关毒性反应，这些类别互斥。IgE介导机制仅在相容变态反应学发现支持时视为已证实，不能仅从临床表现推断。致敏证据本身不足以确立临床食物过敏。
方法学评估与报告完整性
鉴于证据主要由病例报告和小型病例系列组成，采用设计特异性Joanna Briggs Institute（JBI）关键评估清单进行方法学评估。病例报告使用八项JBI病例报告关键评估清单，病例系列使用十项JBI病例系列关键评估清单。各条目评为是、否、不清楚或不适用。未使用质量阈值排除文献。报告完整性参照相关CARE报告领域进行描述性评估，包括临床时间线、诊断评估、治疗依据、不良事件、随访及患者视角。此评估不被解释为方法学质量、偏倚风险或证据确定性。
数据综合与敏感性分析
纳入文献的显著临床和方法学异质性排除了荟萃分析。研究遵循无荟萃分析综合（SWiM）报告指南进行定性综合。结果以已发表患者中的报告频率表示，不被解释为患病率、发病率、绝对风险或预后估计。分母反映每项变量有明确报告或可分类信息的患者数。主要综合纳入所有判定为食物相关的病例，同时将确诊或临床疑似食物过敏、外源性组胺引起的鲭鱼中毒及其他非免疫性食物相关毒性反应分别应用独立机制类别。敏感性分析预设为：将综合限定于确诊或疑似食物过敏层；限定于明确或可能KS患者；排除冠脉表现发作或其首次客观记录前使用肾上腺素的患者。分析变量包括性别、急性心电图异常、肌钙蛋白升高、固定梗阻性冠脉病变或血栓形成及KS表型。敏感性分析为描述性，未进行推断性比较。
结果
研究筛选与纳入证据特征
最终综合纳入50篇符合条件文献或报告，描述53例独立食物相关KS患者。已发表证据主要涉及男性和中老年患者，年龄范围从青少年至高龄。心血管背景从无明确冠脉疾病至已确立的动脉粥样硬化、既往心肌梗死、缺血性心肌病及既往冠脉支架或旁路移植血管植入不等。两名患者存在潜在克隆性或非克隆性肥大细胞活化疾病。报告的食物相关暴露异质，包括鱼类和贝类、含小麦食物、坚果和花生、水果、蔬菜、乳制品、蘑菇、扁豆、支链氨基酸补充剂及混合或特征不完全的食物暴露。食物相关机制分类为：46例确诊或临床疑似食物过敏（20例确诊，26例临床疑似），6例外源性组胺引起的鲭鱼中毒，1例墨汁鬼伞与酒精相互作用相关的非免疫性毒性反应。潜在协同因素和伴随暴露包括体力活动、阿司匹林或其他非甾体抗炎药、酒精、合并用药、反复暴露、潜在肥大细胞疾病、既往冠脉支架植入及过敏反应处理中使用的肾上腺素。运动在芒果和小麦相关表现中均有报告，阿司匹林或其他非甾体抗炎药在部分病例中被视为可能的伴随暴露。
临床、心血管及变态反应学发现
临床表现在已发表患者中差异显著，包括皮肤或黏膜、呼吸、消化及血流动力学表现。胸痛常见但非普遍存在，部分患者通过心电图、心肌肌钙蛋白检测、超声心动图、心脏磁共振或冠脉影像识别心脏受累，尽管无典型胸部不适。严重表现包括室颤、深度血流动力学不稳定、原位冠脉血栓形成、急性支架内血栓形成及累及既往支架植入的大隐静脉桥血管的血栓形成。
