口服普萘洛尔联合脉冲染料激光与普萘洛尔单药治疗混合型婴幼儿血管瘤的疗效评估

《Lasers in Medical Science》：Evaluation of the efficacy of oral propranolol combined with pulsed dye laser versus monotherapy with oral propranolol in the treatment of mixed infantile hemangiomas

　　

口服普萘洛尔是治疗复杂性婴幼儿血管瘤（infantile hemangiomas，IHs）的一线药物，但常遗留浅表残余病灶。本研究评估了在普萘洛尔基础上加用脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）与普萘洛尔单药治疗混合型IHs的疗效与安全性。这项单中心回顾性队列研究纳入了2020年1月至2024年9月期间接受治疗的混合型IHs患儿，分为口服普萘洛尔单药组或联合PDL组。研究测量了3个月时的VESS评分（血管密度、颜色强度、纹理变化）、1、3、6个月时Achauer分级≥4级的比例，以及6个月时的消退指标。同时记录了安全性、家长报告结局、治疗持续时间及12个月后遗症。共纳入247例患儿（132例普萘洛尔组，115例联合组）。联合组在3个月时VESS评分更低（均P＜0.010）。各时间点Achauer分级≥4级的比例更高（1个月时40.87%对22.73%，P=0.002）。面积缩小（75.66%对70.75%，P＜0.001）、厚度缩小（P=0.024）及色度ΔE（P=0.003）均更优。浅表红斑消退改善（P=0.002），而深部肿块体积缩小相似。颜色改善满意度（P＜0.001）和生活质量（P＜0.001）以及更短的治疗持续时间（5.79个月对6.55个月，P=0.007）均有利于联合组。复发率（2.61%对9.85%，P=0.041）和残留毛细血管扩张（5.22%对12.88%，P=0.039）更低。短暂性紫癜仅发生于PDL组（22.61%对0%，P＜0.001）；其他不良事件相当。在口服普萘洛尔基础上加用PDL可显著改善混合型IHs的浅表清除效果和美学结局，加速整体改善，并减少长期复发和残留毛细血管扩张。

论文解读：口服普萘洛尔联合脉冲染料激光治疗混合型婴幼儿血管瘤的疗效评估

一、研究背景与意义

婴幼儿血管瘤（infantile hemangiomas，IHs）是婴儿期最常见的良性血管肿瘤，其中混合型IHs同时具有浅表和深部两种成分。这类病变可导致明显的外观毁损、功能障碍，严重时甚至出现溃疡。口服普萘洛尔已彻底改变了复杂性IHs的治疗格局，被确立为一线全身治疗方案。然而，单药治疗常导致浅表红斑和毛细血管扩张成分消退不完全，造成疗程延长和美学结局欠佳。脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）通过选择性光热作用直接靶向浅表血管结构，已被广泛用于治疗浅表血管性病变，包括IHs的红斑和毛细血管扩张成分。既往研究表明，将PDL与普萘洛尔联合使用可实现更快速、更完全的清除并加速肿瘤消退，但针对混合型IHs的联合治疗尚缺乏统一的高级别证据。鉴于混合型IHs的专项数据有限，开展进一步的比较性研究十分必要。本研究旨在专门针对混合型IHs，评估口服普萘洛尔联合PDL与普萘洛尔单药治疗的疗效与安全性。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为单中心回顾性队列研究，连续纳入2020年1月至2024年9月期间在该院皮肤科和血管瘤专科门诊诊断并治疗的混合型IHs患儿。经统一纳入和排除标准筛选后，共247例患儿纳入最终分析。分组依据监护人治疗偏好确定，分为普萘洛尔单药组（n=132）和普萘洛尔联合PDL组（n=115）。纳入标准包括：经临床检查、皮肤镜和高频超声确诊的混合型IHs，诊断年龄≤6个月，未接受过任何血管瘤治疗，首次接受口服普萘洛尔单药或联合PDL治疗，基线病灶面积、厚度、标准化照片及至少一次治疗后随访的严重程度评估数据完整。排除标准包括：纯浅表或深部血管瘤及其他血管畸形，存在溃疡、出血或严重感染需紧急手术干预者，存在口服普萘洛尔禁忌证（如支气管哮喘、心动过缓、房室传导阻滞或药物过敏），严重心肝肾功能障碍及代谢性疾病，治疗期间中断或更改方案者，以及失访或关键疗效数据不完整者。

主要技术方法包括：VESS评分系统评估血管密度、颜色强度和纹理变化三个维度，各维度0至10分，分数越高表示严重程度越高；Achauer分级标准根据病灶缩小百分比分为四级，本研究以Achauer分级≥4级（缩小＞75%）作为显著整体改善的阈值；使用ImageJ软件测量病灶面积，高频超声测量厚度和深部肿块体积；采用CIE76（CIELAB）色差公式计算色度变化ΔE；广义估计方程（generalized estimating equation，GEE）模型分析重复测量的Achauer分级数据；多变量logistic回归分析校正潜在混杂因素。

三、研究结果

基线特征： 两组在性别分布、平均年龄、出生胎龄、血管瘤家族史、血管瘤数量、部位、病灶面积和厚度方面均无统计学显著差异（均P＞0.05），表明两组基线特征均衡良好。

临床反应与血管瘤严重程度： 治疗3个月后，普萘洛尔联合PDL组的血管密度评分（P=0.007）、颜色强度评分（P=0.002）和纹理变化评分（P=0.002）均显著低于普萘洛尔单药组，表明联合治疗在VESS三个维度上均带来更大改善。在1个月（40.87%对22.73%）、3个月（68.70%对45.45%）和6个月（89.57%对76.52%）时，联合组达到Achauer分级≥4级的患儿比例均高于单药组。GEE分析确认了显著的总体治疗效应（OR=2.61，95% CI：1.64–4.16，P＜0.001），时间效应显著（P＜0.001），而组别与时间的交互作用不显著（P=0.469），表明加用PDL的治疗获益在整个6个月观察期内持续存在。

定量病灶消退： 联合组的面积缩小率（P＜0.001）、厚度缩小率（P=0.024）和色度ΔE（P=0.003）均显著优于单药组。在混合型IHs浅表和深部成分的差异性消退方面，联合组的浅表成分消退改善显著更优（P=0.002），而深部肿块体积缩小在两组间无显著差异（P=0.218）。联合组的皮肤纹理恢复评分也显著更高（P=0.007）。

安全性与耐受性： 两组在睡眠障碍、腹泻/胃肠道不适、低血糖/四肢发冷等全身不良反应发生率方面均无统计学显著差异（均P＞0.05），表明加用PDL未改变口服普萘洛尔的全身不良事件特征。短暂性紫癜在联合组的发生率显著更高（P＜0.001），这是PDL治疗的有效光凝终点反应；色素改变和水疱/溃疡的发生率在两组间无显著差异（均P＞0.05）。

家长报告结局： 联合组在颜色改善满意度（P＜0.001）、起效速度满意度（P=0.003）以及通过CRIS评分反映的疾病相关生活质量改善（P＜0.001）方面均显著优于单药组。

长期病程与后遗症： 联合组的平均治疗持续时间显著更短（P=0.007），复发率显著更低（P=0.041），残留毛细血管扩张率也显著降低（P=0.039）。多变量logistic回归分析校正基线病灶面积、厚度、治疗起始年龄和解剖部位后，确认联合治疗与6个月时达到Achauer分级≥4级独立相关（校正OR=2.34，95% CI：1.41–3.89，P=0.001）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，联合治疗在VESS各维度上的优势具有生物学合理性：普萘洛尔主要通过血管收缩、抑制促血管生成因子和诱导未成熟内皮细胞凋亡发挥作用，主要针对深部增殖性肿块；而595nm PDL选择性靶向浅表真皮毛细血管内的氧合血红蛋白，诱导即刻光凝。这种机制互补解释了浅表红斑消退的显著改善。深部肿块体积缩小无显著差异，提示PDL的附加价值主要针对浅表红斑和毛细血管扩张。安全性方面，联合治疗未增加普萘洛尔的全身毒性，短暂性紫癜是PDL有效的临床终点且可控。家长报告结局显示联合治疗带来更高的美学满意度和生活质量改善。长期随访中，联合组治疗持续时间缩短、复发率和残留毛细血管扩张率降低，可能与PDL清除了停药后可能成为再生长基础的残留浅表发育不良血管有关。

研究局限性包括单中心回顾性设计、分组依赖监护人偏好而非随机分配、12个月随访可能不足以捕捉晚期复发、影像和触诊分级存在主观性、仅选择最大混合型病灶作为评估靶点、CRIS和满意度量表为探索性未经正式验证的工具等。

研究结论： 在混合型IHs中，在口服普萘洛尔基础上加用脉冲染料激光可增强浅表成分清除和美学结局，加速整体改善，缩短治疗持续时间，并减少长期复发和残留毛细血管扩张，且不增加全身不良事件。