《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Pharmacological features of mesoionic compounds: antitumoral effects and bioenergetic disruption of sydnones and 1,3,4-thiadiazolium derivatives
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介离子化合物（mesoionic compounds）是一类五元杂环甜菜碱（five-membered heterocyclic betaines），其结构无法由单一的共价结构或极性结构令人满意地表示。由于其正电荷与负电荷分别离域于环的不同区域，因而形成净电荷
介离子化合物（mesoionic compounds）是一类五元杂环甜菜碱（five-membered heterocyclic betaines），其结构无法由单一的共价结构或极性结构令人满意地表示。由于其正电荷与负电荷分别离域于环的不同区域，因而形成净电荷为零但具有高偶极矩的分子。这种独特的电子构型赋予其两亲性（amphiphilic character）以及对生物膜（包括线粒体）的显著亲和力，奠定了其广泛的药理学谱系，涵盖抗肿瘤、抗炎及镇痛活性。在多种介离子骨架中，司德酮（sydnones，即1,2,3-噁二唑鎓-5-醇盐，1,2,3-oxadiazolium-5-olate）与1,3,4-噻二唑鎓（1,3,4-thiadiazolium）衍生物是研究最为深入的两类，尤其因其对黑色素瘤（melanoma）、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）、乳腺癌（breast cancer）及胶质母细胞瘤（glioblastoma）模型的显著抗肿瘤活性而备受关注。其抗癌效应与线粒体生物能量学干扰（mitochondrial bioenergetic disruption）密切相关，具体机制包括氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）的解偶联、呼吸链复合物（respiratory complexes）的抑制、线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，ΔΨm）的耗散以及F1Fo-ATP酶活性的刺激，这些作用共同导致ATP耗竭、氧化还原失衡及细胞凋亡（apoptosis）的诱导。本综述对决定上述生物学性质的结构特征、司德酮及噻二唑鎓衍生物在多种癌症模型中的抗肿瘤效力及其潜在的线粒体机制进行了全面分析。通过整合化学、药理学及生物能量学视角，本文凸显了介离子化合物作为抗癌药物开发通用骨架的潜力，重点阐述了其临床前抗肿瘤活性、与细胞生物能量学相关的机制，以及通过纳米技术改善其生物利用度所面临的挑战。
论文主体内容总结
引言与方法（Introduction and methods）
介离子化合物是一类五元杂环甜菜碱，其电子结构赋予了广泛的药理学相关性，并因其多样的生物学特性和独特的化学特征而成为抗癌药物开发中极具前景的骨架。近期临床前研究已证实其抗肿瘤潜力，相关机制涉及细胞生物能量学的调节。本叙述性综述基于涉及介离子化合物、尤其以司德酮和1,3,4-噻二唑鎓衍生物为重点的科学文献。文献检索于2026年3月至7月期间在PubMed、SciELO、Google Scholar、Google及Clarivate Web of Science数据库中进行，并辅以书籍和学位论文等补充来源。检索关键词包括“1,3,4-thiadiazolium”“mesoionic compounds”“sydnones”“breast cancer”“glioblastoma multiforme”“mesoionic 1,3,4-thiadiazolium derivatives”“cancer”“hepatocellular carcinoma”“melanoma”“colon carcinoma”及“oxidative stress”。研究时间范围涵盖1935年至2026年的出版物。纳入标准为具有可识别作者和适当参考文献引用的文章、书籍和学位论文；仅可获取摘要的出版物以及非英语、葡萄牙语或西班牙语撰写的出版物被排除在外。
介离子类的一般特征（General features of mesoionic class）
介离子化合物的平面结构具有离域的π电子，杂环上的正电荷由侧链上的负电荷所平衡，有利于与DNA和蛋白质等关键生物分子靶标发生相互作用。尽管整体呈电中性、可能允许化合物穿越生物膜，但其杂原子介离子环的计算偶极矩（μ > 5 D）较大。介离子杂环可分为A型和B型两类：A型系统拥有带正电荷的杂环核心并由环外阴离子中心平衡，在环加成反应中通常表现为1,3-偶极体，是药理学探索的主体；B型系统的负电荷定域于环内原子上，通常表现为1,4-偶极体，其环内卡宾性质使其适合作为过渡金属的强σ供体配体，药理学意义几乎仅在有机金属配合物中体现。在药物化学领域，A型系统的典型代表包括1,2,3-噁二唑鎓-5-醇盐（司德酮）和1,3,4-噻二唑鎓-2-氨化物/硫醇盐。这些化合物的电子结构和两亲性使其能够与细胞内多种大分子相互作用，表现出抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、解热及抗氧化等显著药理活性。结构修饰对调节司德酮和1,3,4-噻二唑鎓衍生物的生物学活性起关键作用。在1,3,4-噻二唑类中，硫原子的引入增强了分子极化率和亲脂性，而介离子电荷分布促进了广泛的电子离域，这种推-拉电子分布产生永久偶极矩，通过促进分子内电荷转移和HOMO-LUMO跃迁决定这些核的反应性，这些特征与体系的共振稳定化和芳香性密切相关。
结构特征与生物学效应（Structural features and biological effects）
司德酮（Sydnones，1,2,3-噁二唑鎓-5-醇盐）
司德酮的结构特征为五元介离子环，正电荷分布于所有环原子，负电荷主要定域于环外氧原子，形成无净电荷的永久偶极特性。其C4位兼具酸性和亲核性，可发生多种官能化反应。Wagner和Hill首次系统表征了司德酮的抗炎构效关系（SAR），发现4-甲基-3-(2-苯硫基乙基)司德酮抑制关节炎性肿胀的效力与氢化可的松和保泰松相当，而2,4-二氯苯硫基类似物的活性比氢化可的松高六倍。一系列苯乙烯基羰基-3-苯基司德酮衍生物在角叉菜胶诱导足跖水肿和佐剂诱导关节炎模型中表现出显著抗炎活性，其中化合物23和35分别显示出与阳性对照相当的抗炎和镇痛效果。吡唑啉基-司德酮系列中，化合物25的镇痛活性优于阿司匹林（ED50 28.3 mg/kg vs. 81.4 mg/kg）。4-(芳基司德酮基)-噻唑衍生物中，带有羧基、氯、甲基或甲氧基取代的化合物表现出与布洛芬相当的抗炎效果。SYD-1（3-[4-氯-3-硝基苯基]-1,2,3-噁二唑鎓-5-醇盐）在脂多糖（LPS）刺激的腹腔巨噬细胞中降低吞噬活性和白细胞介素-6（IL-6）水平，同时增加超氧阴离子水平并抑制一氧化氮产生，凸显其抗炎和免疫抑制特性。双司德酮苯乙烯酮类化合物63表现出最高的COX-2选择性。磺酰胺-司德酮杂合体在Calu-3和Vero E6细胞系中显示低毒性，部分化合物可保护小鼠免受LPS诱导的急性肺损伤。司德酮亚胺（sydnone imines，SI）被鉴定为强效外源性NO供体，其非酶促水解开环后经氧化在生理pH下释放NO。吗多明（molsidomine）及其活性代谢物林西多明（linsidomine，SIN-1）是已确立的NO供体，吗多明已在部分欧洲国家获批用于心绞痛治疗。司德酮亚胺衍生物司德卡（sydnocarb）具有精神兴奋作用，主要涉及多巴胺能神经传递调节，其与人类多巴胺转运体（DAT）的相互作用已得到机制研究证实。司德酮衍生物对亚马逊利什曼原虫的前鞭毛体和无鞭毛体表现出活性，IC50值在22至31 μM之间，且对小鼠巨噬细胞的毒性低于阳性对照喷他脒羟乙磺酸盐。司德酮衍生物还表现出显著的抗菌、抗真菌和驱虫活性，氟化N(3)-苄基司德酮对黄瓜霜霉病菌具有良好杀真菌活性。
介离子1,3,4-噻二唑鎓衍生物（Mesoionic 1,3,4-thiadiazolium derivatives）
介离子1,3,4-噻二唑鎓化合物具有五元S、N、N环，既作为氢键受体又作为双电子供体。硫原子的存在增强了分子的亲脂性和极性，共同形成有利于细胞摄取和靶向线粒体活性的药代动力学特征。其药理学特征受介离子环上取代基的强烈影响，氟化类似物倾向于表现出更高的亲脂性，同时保持介离子特性，可能增强细胞摄取并导致线粒体功能障碍。介离子卡宾（MICs）作为N-杂环卡宾的一个亚类，其强σ供体配体主要在配位金属后才具有生物学相关性，如可诱导细胞周期阻滞和凋亡的细胞毒性有机金属配合物。1,3,4-噻二唑鎓介离子主要通过线粒体生物能量学崩溃发挥作用，而MICs则通过金属介导的氧化还原和细胞毒性途径起作用。1,3,4-噻二唑鎓-2-苯胺衍生物对亚马逊利什曼原虫的前鞭毛体和无鞭毛体均表现出强效活性，MI-4-OCH?在体内实验中显著减少足垫病变大小和寄生虫负荷，疗效与葡甲胺锑酸盐相当，且未检测到肝或肾毒性。其杀利什曼机制涉及线粒体膜去极化（前鞭毛体ΔΨm约降低50%）和免疫调节机制。化合物MI-D以非竞争性方式抑制利什曼原虫和克氏锥虫的锥虫硫醇还原酶（TryR），分子对接确定NADPH结合位点为主要相互作用位点，从而破坏寄生虫的硫醇-氧化还原稳态。
抗肿瘤活性（Antitumor activity）
司德酮（Sydnones）
早期研究（Early studies）
Greco等人最早报道了司德酮取代查尔酮在可移植小鼠肿瘤模型中减少肿瘤生长的证据。Grynberg等人评估了一系列3-(4-X-3-硝基苯基)-1,2,3-噁二唑鎓-5-醇盐（X为氯（SYD-1）、吡咯烷基（SYD-2）、哌啶基（SYD-3）或2-吗啉乙氧基（SYD-4））对S180肉瘤、艾利希癌、B10MCII纤维组织细胞瘤和L1210白血病腹水瘤小鼠模型的活性。SYD-1和SYD-2显著提高了荷瘤动物的存活率，SYD-1在体外表现出最高的细胞毒性，而SYD-3和SYD-4无活性。Anto等人评估了12种司德酮取代查尔酮的抗肿瘤和抗氧化活性，所有化合物在体外对肿瘤细胞具有细胞毒性，但仅甲基取代衍生物在体内显著减小肿瘤体积，且抗肿瘤效应与其抗氧化性质无关。Melendez等人利用司德酮亚胺SIN-1作为NO供体，在过表达锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的HT-1080纤维肉瘤细胞中观察到更强的抗增殖效应。Dunkley和Thoman合成了一系列对位取代苯基司德酮，4′-氟-3′-硝基苯基司德酮衍生物活性最强且谱系最广，而氨基取代类似物无活性，表明电子效应可能比位阻效应对抗肿瘤活性影响更大。Satyanarayana等人合成的芳基丙烯酰司德酮系列经NCI-60 panel筛选，多个类似物在白血病、中枢神经系统、黑色素瘤、卵巢、乳腺和肾癌等多种肿瘤细胞系中表现出低微摩尔GI50值（1.7–3.5 μM），三氟甲基衍生物效力最强，但中空纤维实验仅显示中等体内活性。Butkovi?等人合成的反式和顺式二苯乙烯-司德酮衍生物对HeLa、MCF-7、SW 620、MiaPaCa-2和H 460癌细胞系表现出中等到强的抗增殖作用。Tegginamath等人报道了姜黄素-噻二唑-司德酮杂合体对HT-29结直肠腺癌细胞的活性，部分化合物具有DNA切割性质。Nortcliffe等人开发了含司德酮亚胺的舒林酸杂合体，多个衍生物对PC3前列腺癌细胞表现出显著毒性。Bhosale等人报道了含吡唑啉的司德酮衍生物对MDA-MB-231乳腺癌和PC3前列腺癌细胞的中等抗增殖活性。Brown等人描述了司德酮桥联的康布斯他汀A4磷酸盐（CA4P）类似物作为潜在血管破坏剂，先导化合物在体外诱导内皮破坏、血管通透性增加和细胞骨架改变，但其磷酸盐前药在结直肠腺癌异种移植模型中效力不足。
机制与转化研究（Mechanistic and translational studies）
SYD-1在Walker-256癌肉瘤大鼠模型中降低肿瘤生长，伴随Bax和p53基因表达增加、Bcl-2水平降低以及肿瘤谷胱甘肽相关通路的改变，与凋亡相关信号通路的激活一致，但观察到的脾肿大提示潜在的系统毒性。SYD-1降低HepG2肝癌细胞活力，同时损害氧消耗、降低丙酮酸水平并增加乳酸产生，这些效应在有利于氧化磷酸化的条件下更为显著，表明线粒体代谢对SYD-1毒性有重要贡献，且该化合物在较低浓度（最高25 μmol L?1）下对肿瘤细胞具有选择性。Hossain等人报道司德酮衍生物MC-431、MC-433和MC-454对乳腺癌、宫颈癌和白血病细胞系具有显著抗增殖活性，细胞毒性效应与凋亡诱导相关（经annexin-V染色和caspase-3激活证实），分子对接研究提示活性最强的MC-454和MC-431与表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和caspase-3等癌症相关蛋白存在有利相互作用。
介离子1,3,4-噻二唑鎓衍生物（Mesoionic 1,3,4-thiadiazolium derivatives）
1,3,4-噻二唑鎓衍生物是实验肿瘤学中研究最深入的介离子骨架之一，其生物学活性受C-2和C-5位取代的显著影响，这些取代调节亲脂性和细胞摄取等理化性质。该类化合物已在多种体外和体内模型中进行了评估，包括黑色素瘤、肝细胞癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤。
