行为风险因素归因的唇癌与口腔癌全球疾病负担（1990–2021）：基于GBD 2021数据库的系统分析

《Oral and Maxillofacial Surgery》：Global burden of lip and oral cavity cancer attributable to behavioral risk factors, 1990–2021: a systematic analysis based on the GBD 2021 database

　　

摘要 背景：唇癌与口腔癌（lip and oral cavity cancer, LOC）是一项重大的全球公共卫生问题，烟草和酒精是其关键的可改变行为风险因素。本研究分析了1990–2021年全球LOC疾病负担趋势，并预测了至2051年的未来负担。 方法：数据来源于全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study, GBD）2021，涵盖行为因素归因的年龄标准化伤残调整生命年率（age-standardized disability-adjusted life year rate, ASDR）和年龄标准化死亡率（age-standardized mortality rate, ASMR）。采用连接点回归（Joinpoint regression）识别趋势变化；年龄–时期–队列（Age–Period–Cohort, APC）模型评估年龄、时期和队列效应；通过不平等斜率指数（Slope Index of Inequality, SII）和集中指数（Concentration Index, CI）评估健康不平等；采用贝叶斯APC模型将负担预测至2051年。 结果：2021年，全球ASDR和ASMR分别为16.75（95%不确定区间[UI]：12.76, 20.66）和0.60（95% UI：0.46, 0.75）/10万人口。男性ASDR（26.94；95% UI：19.27, 34.36）和ASMR（0.97；95% UI：0.70, 1.24）均高于女性（7.22；95% UI：5.55, 9.18和0.28；95% UI：0.21, 0.35）。高社会人口指数（Socio-demographic Index, SDI）地区ASR呈下降趋势；中低SDI地区降幅较慢或呈上升趋势。烟草是首要风险因素，负担最重地区为中低SDI地区和南亚。健康不平等使负担向较低社会经济群体转移。预测（2051年）显示男性ASDR（27.59；95% CI：5.37, 49.81）和ASMR（1.04；95% CI：0.17, 1.91）将更高。 结论：行为风险因素，尤其是烟草，驱动全球LOC负担。加强烟草/酒精控制、促进早期检测以及缩小社会经济差距对预防至关重要。

行为风险因素归因的唇癌与口腔癌全球疾病负担研究：基于GBD 2021数据库的系统分析解读

一、研究背景与研究目的

唇癌与口腔癌（lip and oral cavity cancer, LOC）是全球重大公共卫生问题，在全部恶性肿瘤发病率中排名第16位。在槟榔咀嚼盛行的地区（如南亚和东南亚部分地区），LOC发病率持续居高不下；而在部分发达国家，烟草使用和酒精消费是LOC的主要风险因素：吸烟者唇癌风险为非吸烟者的数倍，重度饮酒者口腔癌发病率也显著升高。这些因素常协同作用，放大致癌风险。此外，早期LOC缺乏明显临床症状，多数患者确诊时已处于晚期，错失最佳治疗窗口，导致全球LOC发病率持续上升。在此背景下，深入探究行为风险因素（即烟草使用和酒精消费）对LOC死亡率和伤残调整生命年（disability-adjusted life years, DALYs）的影响，对制定有效的LOC预防、管理和干预策略至关重要。

全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study, GBD）是评估全球、区域和国家层面疾病、伤害及风险因素健康影响的关键工具。GBD 2021提供了最新的全球疾病负担估计数据。研究人员利用GBD 2021数据库中LOC流行病学数据，量化1990–2021年间归因于行为风险因素（烟草使用和酒精消费）的LOC全球负担，采用年龄–时期–队列（Age–Period–Cohort, APC）模型解析年龄、时期和队列因素的独立效应，并预测未来30年负担变化趋势，旨在为LOC预防和干预提供更全面深入的科学依据和新颖的理论证据。

二、研究概述与主要发现

本研究基于GBD 2021数据库，系统评估了1990–2021年行为风险因素归因的LOC全球负担，并预测至2051年。研究显示，2021年全球行为风险归因的LOC负担显著，总DALYs为1,466,687.25（95% UI：1,115,820.23, 1,809,359），死亡数为52,415.29（95% UI：40,019.69, 64,746.09），ASDR和ASMR分别为16.75和0.60/10万人口。1990–2021年间，ASDR和ASMR的估计年度百分比变化（Estimated Annual Percent Change, EAPC）分别为?0.55%和?0.44%，呈总体下降趋势。性别差异显著，男性ASDR（26.94）和ASMR（0.97）远高于女性（7.22和0.28）。地区差异明显：中低SDI地区负担最重（ASDR 34.39，ASMR 1.30），南亚在21个GBD区域中负担最高（ASDR 49.51，ASMR 1.86）；高SDI地区下降趋势最显著（ASDR EAPC ?1.63，ASMR EAPC ?1.45），而西撒哈拉以南非洲增幅最大（ASDR EAPC 0.57，ASMR EAPC 0.64）。国家层面，帕劳ASDR最高（92.05），圣多美和普林西比最低（0.20）；佛得角ASDR增幅最大（EAPC 8.10），哥伦比亚降幅最大（EAPC ?3.68）。烟草是首要风险因素，2021年归因于烟草的LOC ASDR为25.80，ASMR为0.94/10万人口，负担最重地区为中低SDI地区（ASDR 58.39）和南亚（ASDR 83.42）。健康不平等分析显示，SII从13.35降至6.42（ASDR）、0.44降至0.23（ASMR），CI从0.06转为?0.04（ASDR）、0.06转为?0.02（ASMR），表明绝对社会经济差距缩小，但相对负担从较高社会经济群体转向较低社会经济群体。预测至2051年，男性和两性合计的ASDR和ASMR仍将保持较高水平（男性ASDR 27.59，ASMR 1.04；两性合计ASDR 16.55，ASMR 0.61）。

三、关键研究方法

研究人员采用以下主要技术方法：其一，基于GBD 2021数据库提取LOC死亡数、DALYs、ASMR和ASDR数据，采用DisMod-MR 2.1模型进行负担估计；其二，采用连接点回归（Joinpoint regression）分析识别时间序列中趋势变化点，估计各段年度百分比变化（APC%）和全期平均年度百分比变化（Average Annual Percent Change, AAPC）；其三，运用年龄–时期–队列（APC）模型评估年龄、时期和出生队列对LOC死亡率和DALY率的独立效应；其四，采用不平等斜率指数（Slope Index of Inequality, SII）和集中指数（Concentration Index, CI）评估健康不平等；其五，采用贝叶斯年龄–时期–队列（Bayesian APC, BAPC）模型，通过集成嵌套拉普拉斯近似（Integrated Nested Laplace Approximation, INLA）方法拟合，预测未来30年疾病负担。数据来源于GBD 2021公开数据库，无需额外伦理审批。

四、研究结果

全球行为风险因素归因的LOC负担趋势

2021年全球行为风险归因的LOC负担显著，男性ASDR和ASMR显著高于女性。1990–2021年间ASDR和ASMR总体呈下降趋势（EAPC分别为?0.55%和?0.44%），五个SDI水平和21个GBD区域间存在显著差异。

区域行为风险因素归因的LOC负担趋势

中低SDI地区负担最重，南亚在21个GBD区域中负担最高。高SDI地区下降趋势最显著，西欧ASDR降幅最大（EAPC ?2.36），中拉丁美洲ASMR降幅最大（EAPC ?2.44）；西撒哈拉以南非洲ASDR和ASMR增幅最大（EAPC分别为0.57和0.64）。

国家和次国家级行为风险因素归因的LOC负担趋势

204个国家和地区中，帕劳ASDR最高（92.05），圣多美和普林西比最低（0.20）；巴基斯坦ASMR最高（3.28），圣多美和普林西比最低（0.01）。佛得角ASDR和ASMR增幅最大（EAPC分别为8.10和8.07），哥伦比亚降幅最大（EAPC分别为?3.68和?3.66）。佛得角的极端EAPC应谨慎解读，可能反映数据稀疏和登记系统局限而非真实流行病学趋势；哥伦比亚的显著下降则符合其加强烟草控制议程（包括消费税上调、无烟立法和世界卫生组织《烟草控制框架公约》实施）。

行为风险因素与SDI的关联

1990–2021年间，LOC全球负担与SDI显著负相关。高SDI地区负担显著较低且持续下降；中SDI地区趋势各异（东亚先升后降，拉丁美洲持续下降）；低SDI地区负担相对较低但改善缓慢。SDI相近地区间存在显著差异，如加勒比地区（SDI=0.64）DALY率（13.78/10万）高于SDI相当的中亚（10.12/10万）。

连接点回归分析

1990–2021年，两性合计和男性ASDR及ASMR总体呈“先升后降”的下降趋势，女性呈波动上升趋势。男性ASDR和ASMR持续高于女性。两性合计ASDR最大降幅出现在1995–2007年（APC% = ?0.86），男性在1995–1998年（APC% = ?1.41），女性在2005–2009年（APC% = ?1.04）；女性ASDR最大升幅出现在2005–2009年（APC% = 1.18）。

年龄趋势分析

2021年，男性DALYs峰值出现在55–59岁（753,918.35），女性在60–64岁（204,212.62）；男性DALY率峰值在60–64岁（470.40/10万），女性在95岁以上（139.43/10万）。死亡数峰值男性在60–64岁（24,674.87），女性在65–69岁（7,072.22）；死亡率峰值男性在90–94岁（38.22/10万），女性在95岁以上（17.01/10万）。

年龄–时期–队列分析

年龄效应显示LOC负担随年龄显著增加，60–64岁达峰值，男性各年龄组负担均高于女性，50岁后差异尤为显著。时期效应显示1992–2021年全球LOC负担持续上升，DALY率比从1.00升至1.13（2017–2021），死亡率比从1.02升至1.14，女性增幅更明显。出生队列分析显示1950年后出生队列疾病风险显著增加，以1947年队列为参照，1952年后出生队列率比均超过1，1987年队列DALY率比峰值达1.40，女性尤为突出（1.48）；男性死亡率比峰值在1992年队列（1.50）。

健康不平等分析

1990–2021年间，ASDR和ASMR的SII分别从13.35降至6.42、0.44降至0.23，表明绝对社会经济差距显著缩小；CI分别从0.06转为?0.04、0.06转为?0.02，表明相对不平等从正向转为负向，疾病负担分布从较高社会经济群体转向较低社会经济群体。这一逆转最可能由三方面力量驱动：高SDI人群有效的烟草/酒精控制、税收和无烟立法带来快速下降；低SDI人群风险因素流行率上升或控制不力、低价烟草可及性和预防基础设施薄弱；以及由此产生的疾病跨SDI梯度的结构性再分配。

风险因素分析

与1990年相比，2021年归因于高酒精使用的LOC负担呈下降趋势，ASDR和ASMR分别为13.66和0.46/10万人口，中低SDI地区ASDR负担最高（14.32），高SDI地区ASMR负担最高（0.49），中欧ASDR和ASMR最高（34.50和1.13）。归因于烟草使用的LOC ASDR为25.80，ASMR为0.94/10万人口，中低SDI地区负担最重（ASDR 58.39，ASMR 2.25），南亚最高（ASDR 83.42，ASMR 3.18）。烟草是LOC绝对主导的行为风险因素，大多数地区相关负担随时间持续上升，仅高SDI地区（如西欧）保持稳定控制。

未来负担预测

预测至2051年，行为风险归因的LOC DALYs将达到2,462,968.01（两性合计），男性1,978,511.96，女性547,857.22；对应ASDR分别为16.55、27.59和6.23。预测死亡数两性合计100,520.66，男性80,588.79，女性24,562.33；ASMR分别为0.61、1.04和0.24。部分预测区间下限为负值，是INLA拟合BAPC模型高斯近似的伪影，应在零处截断；宽区间反映小样本量、30年长预测期和未建模的风险因素流行率结构性变化，预测应视为情景性方向信号而非精确预测。

五、讨论总结与研究结论

讨论总结

研究全面评估了1990–2021年行为风险归因的LOC全球负担。全球ASDR和ASMR的EAPC显示LOC负担改善，但存在显著区域差异，与SDI相关：高SDI地区改善更明显且负担较低，低SDI地区改善缓慢甚至负担上升，可归因于社会经济差距导致的医疗资源和防控能力缺口。性别差异显著，男性负担远高于女性，与男性更高的烟草和酒精暴露相关，也可能与女性更重视健康管理及更高的人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）疫苗接种覆盖率有关；但HPV在LOC中病因学作用较小，GBD 2021未将HPV列为LOC归因风险因素。男性呈持续下降趋势，早期下降明显后放缓；女性DALYs无显著下降，死亡率甚至略有上升，可能与女性吸烟率上升有关，这一趋势可置于健康的商业决定因素框架下理解——中低收入国家女性是跨国烟草行业 targeting 的主要增长市场。年龄趋势呈“男性为主、中年高发”模式，支持男性从约50–55岁开始进行机会性LOC筛查。烟草是绝对主导的行为风险因素，其致癌机制包括多种致癌化合物诱导DNA损伤和基因突变；酒精通过刺激口腔黏膜、乙醇代谢物损伤DNA及抑制DNA修复、增强烟草致癌物吸收和增加活性氧产生等途径促进致癌。高SDI地区烟草相关负担稳定控制归因于强有力的烟草控制政策，低SDI地区负担高企与缺乏控烟措施和低价烟草广泛可及相关。

研究局限性包括：仅聚焦烟草和酒精两种行为风险因素，未纳入HPV感染、饮食模式、遗传易感性和口腔卫生习惯等其他病因因素；部分发展中国家癌症登记系统不完善可能导致LOC相关DALYs和死亡率低估；GBD 2021未将不含烟草的槟榔/蒌叶咀嚼建模为LOC独立风险因素，而槟榔咀嚼是南亚和东南亚文化根深蒂固的独立致癌物，因此行为风险估计很可能低估这些地区的真实LOC负担；GBD估计依赖国家癌症登记系统质量，而登记系统最稀疏的恰是报告负担最高的极低SDI地区；30年BAPC预测区间极宽且下限可能低于零，应视为指示性情景而非确定性预测。

研究结论

本研究系统评估了1990–2021年归因于行为风险因素（烟草和酒精）的LOC全球负担，并预测了至2051年的趋势。研究表明，烟草仍是LOC负担的主要驱动因素，尤其是在中低和低SDI地区及南亚。预测显示全球LOC负担将持续显著，尤其在男性中。这些发现强调需要加强烟草和酒精控制、促进早期检测以及实施健康公平导向的干预措施以减轻全球LOC负担。集中指数转为负值——表明负担日益由较低SDI人群承担——凸显了将预防和筛查资源重新分配至社会经济弱势地区的必要性。