苯丙酮尿症患者及其照护者的经济与人本负担：一项系统性文献综述

《PharmacoEconomics - Open》：The Economic and Humanistic Burden of Phenylketonuria Among Patients and Their Caregivers: A Systematic Literature Review

　　

摘要 背景/目的 苯丙酮尿症（Phenylketonuria, PKU）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，由苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase, PAH）酶活性缺乏所致。本系统性文献综述（systematic literature review, SLR）旨在综合现有关于PKU对患者及其照护者经济与人本负担的证据。 方法 研究人员采用全面的系统性文献综述方法，检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、国际前瞻性系统评价注册平台（International Prospective Register of Systematic Reviews, PROSPERO）、EconLit以及成本效果分析（Cost-Effectiveness Analysis, CEA）注册库，检索时间自各数据库建库起至2026年6月。符合条件的研究需以英文发表，纳入经诊断为PAH缺乏（包括PKU）的个体和/或其照护者，并报告有关该疾病经济或人本负担的原始数据。 结果 在识别的2131条记录中，去重后筛选了1330条，其中313篇进行了全文审查。最终共纳入130项研究，其中44项报告了经济负担，87项涵盖了人本负担相关结局。饮食管理的经济负担显著，每位患者每年（per patient per year, PPPY）的平均费用范围为1634至35946美元，且估计每年需投入233至359小时用于饮食相关活动。人本负担同样显著；长期代谢控制显著影响健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）的多个维度。在一项纳入成人PKU患者（n = 88）的研究中，膳食蛋白质限制被发现与HRQoL呈负相关（Rp = 0.265, p < 0.05），同样，焦虑也与血苯丙氨酸（phenylalanine, Phe）水平呈负相关（Rs = 0.186–0.209, p < 0.05）。 结论 研究结果强调了PKU，尤其是其饮食管理，所带来的巨大经济、时间及心理负担。

1 引言

苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因致病变异引起，导致苯丙氨酸（Phe）代谢先天性错误。PAH负责在需要辅底物四氢生物蝶呤（BH4）的反应中将Phe转化为酪氨酸（Tyr）。若未经治疗，PKU患者血中Phe浓度会达到毒性水平，导致严重智力障碍以及行为、精神和运动问题。PAH缺乏的全球区域加权出生患病率为每10000例出生0.64（95%置信区间（CI）0.53–0.75），欧洲为1.14（95% CI 0.89–1.41），北美为0.81（95% CI 0.58–1.07）。经典PKU的区域加权出生患病率全球为0.30（95% CI 0.20–0.40），欧洲为0.78（95% CI 0.40–1.3），北美为0.53（95% CI 0.38–0.72）。北美和欧洲的大多数国家使用新生儿筛查（NBS）来检测PKU患者。确诊后，当前治疗方法的主要目标是维持血Phe浓度在生理范围内以预防神经认知后遗症，主要通过终身饮食管理实现，包括限制苯丙氨酸摄入，常与目前获批的少数药物治疗（如沙丙蝶呤二盐酸盐、培格瓦利酶）联合使用。

除健康并发症外，PKU还对医疗资源造成相当大的需求，并带来与治疗和饮食管理相关的显著经济和时间负担。来自英国（UK）、美国和荷兰的研究量化了与低苯丙氨酸饮食治疗相关的照护者/患者时间负担和自付费用。基于德国健康保险索赔数据库，PKU患者与匹配的无PKU对照组相比，表现出显著更高的医疗资源利用。具体而言，PKU患者住院更频繁、住院时间更长、门诊就诊次数更多。值得注意的是，晚诊断的成年PKU患者预后较差，包括更高的住院率以及更长更频繁的门诊和住院入院。每位患者的总医疗费用在PKU队列中约为匹配对照的两倍。按诊断时间分层时，费用差异更为显著：早期诊断PKU患者的医疗费用约为匹配对照的三倍，而晚诊断患者约为两倍。

PKU的管理也导致显著的人本负担，尤其是对受影响个体的父母。PKU患者代谢控制不佳与较低的健康相关生活质量（HRQoL）相关，并可能导致对处方饮食限制和补充方案的依从性降低。此外，据报道，PKU患者及其父母与健康对照相比，抑郁和焦虑症状水平更高。本研究旨在通过识别和系统分析已发表的证据，全面了解PKU对患者及其照护者的经济和人本负担。

2 材料与方法

2.1 文献检索策略

按照PRISMA 2020声明的报告标准，对已发表研究进行了系统性文献综述（SLR），以评估与PAH缺乏（包括PKU）相关的人本和经济负担。该综述遵循预先制定并批准的方案，但未在PROSPERO注册。于2024年1月12日在多个数据库（MEDLINE（via PubMed）、Embase、Cochrane Library、PROSPERO、EconLit和CEA注册库）进行了全面检索，并于2026年6月18日更新，无日期限制。检索策略结合了与经济和人本负担相关的术语以及PAH缺乏和PKU相关的术语。

2.2 纳入标准

纳入标准为：以英文发表；涉及诊断为PAH缺乏（包括PKU）的患者和/或其照护者；和/或提供PKU相关经济和/或人本负担的原始数据。对干预措施、比较对象、地理位置或发表日期无限制。

2.3 研究筛选与数据提取

所有识别的记录导入Covidence进行筛选和数据管理。两名独立评审员进行标题和摘要筛选，随后进行全文审查和数据提取。分歧由第三名独立项目成员解决。

2.4 补充检索方法

为增强文献综述的全面性，进行了滚雪球抽样和灰色文献检索。筛选了相关系统综述和荟萃分析参考文献列表以查找额外研究。此外，手动检索了2022年至2026年间主要PKU和PAH缺乏相关大会的会议记录和摘要。

2.5 质量评估

对纳入研究的方法学质量进行评估以确保研究结果的稳健性。一名评审员进行初步质量评价，随后由第二名评审员交叉验证。根据每篇纳入文章的研究设计采用特定的质量评估工具。随机对照试验使用JBI随机对照试验偏倚风险评估工具评估；非随机对照试验使用JBI准实验研究关键评估清单评估；前后对照研究使用NIH前后对照研究质量评估工具评估；病例对照研究使用SIGN病例对照研究关键评估清单评估；队列研究使用JBI队列研究清单评估；横断面研究使用JBI患病率研究报告关键评估清单评估；病例系列研究使用JBI病例系列研究方法学质量评估工具评估；卫生经济学评价使用ECOBIAS清单评估。

2.6 数据综合与成本标准化

对研究结果进行了叙述性综合，以文字和表格形式描述纳入研究的特征和结果。由于纳入研究及其报告数据存在显著异质性，无法进行荟萃分析。为便于研究间比较，所有报告和提取的成本数据均标准化并换算为2025年美元（USD）。换算使用纽约联邦储备银行提供的年平均USD汇率。为考虑通货膨胀和时间变异，应用了消费者价格指数（CPI）调整方法。为简化研究间比较，所有医疗资源利用（HCRU）和成本估算均标准化并按每位患者每年（PPPY）报告。

3 结果

3.1 文献检索结果

共识别出2131篇与PAH缺乏（包括PKU）经济和人本负担相关的文章。此外，通过滚雪球和灰色文献检索，又找到153条记录。去重后，筛选了1330条记录的标题和摘要，评估了313篇全文文章的合格性。最终，130项研究被纳入数据提取过程：43项报告了经济负担数据，86项报告了人本负担，1项同时发表了两种类型的数据。

3.2 经济负担

3.2.1 已识别研究的特征

在44项经济负担相关研究中，22项评估了PKU相关医疗资源利用（HCRU），39项估算了成本，发表于1973年至2026年。大多数研究（n = 43）关注PKU患者，仅一项研究涉及高苯丙氨酸血症（HPA）患者。六项研究评估了照护者负担。纳入研究中，37项涉及儿童，21项包括青少年，23项涉及成人。大多数研究在欧洲（n = 23）进行，少数在北美（n = 11）和亚洲（n = 7），其余在南美、澳大利亚和非洲。共纳入37个国家的研究，美国研究数量最多（n = 10），其次为英国（n = 8）、法国（n = 4），西班牙和中国各三项。17篇出版物提供了新生儿筛查项目卫生经济学评价的成本数据，12篇报告了HCRU和成本，9篇考察了饮食相关HCRU和成本，6篇涉及照护者时间负担和自付（OOP）费用。

3.2.2 医疗资源利用

六项研究评估了PKU患者的HCRU。每位患者每年平均住院次数范围为0.12至1.18，报告的平均住院时间差异很大，范围为每年4.04至20.0天。每年住院天数平均值范围为0.96至16.94，其中一个离群值为365天。这些差异取决于疾病严重程度、研究设计和国家背景。早期和晚期诊断患者之间的门诊和初级保健就诊次数存在显著差异。在德国，平均门诊就诊次数为每年24.6次，早期诊断患者（18.5）与晚期诊断个体（29.2）之间存在显著差异。平均初级保健就诊率同样较高，总体平均每年8.5次，早期诊断为5.1次，晚期诊断为11.1次。在西班牙，相应比率略高，为每年8.78次。

在一项针对8377对PKU-对照匹配的大型美国索赔研究中，在年龄≥12岁的参与者中，PKU与住院次数增加39%（PKU与非PKU：0.44对0.32次每人年（PPY））、急诊就诊次数增加18%（0.94对0.79 PPY；均p < 0.001）以及门诊就诊次数增加25%（15.75对12.56 PPY；p < 0.001）相关。来自英格兰的额外数据表明，患者每月平均接受8单位特殊低蛋白食品（SLPFs），这远低于国家苯丙酮尿症协会（NSPKU）根据患者年龄推荐的20–50单位。

成年PKU患者的药物使用显著高于匹配对照。除PKU特异性治疗如沙丙蝶呤和膳食补充剂外，成年PKU患者还增加了非PKU疾病药物的使用，包括抗高血压药、他汀类、抗糖尿病药、镇痛药、胃肠药、哮喘/COPD治疗和抗贫血药。基于美国索赔数据库分析，在产生治疗相关费用的投保PKU患者中，沙丙蝶呤的平均年费用随年龄增长而增加：0–11岁儿童为64068美元，12–17岁青少年为109514美元，成人为152955美元。

疾病管理相关的时间负担对患者和照护者均很显著。患有严重PKU或负有照护责任者，其疾病相关活动时间约为轻度PKU或成年PKU患者的三倍。具体而言，饮食相关任务的时间范围为每年233至359小时。荷兰的一项研究报告了显著的PKU相关时间负担，总体队列中位数为每年265小时（平均420小时），照护者为每年527小时，成年患者为每年175小时。同样，美国一项研究表明，饮食管理需要大量时间用于购物和食物准备，儿童和成人分别每年花费21.1和3.6小时购物，以及211.9和138.3小时准备食物。

3.2.3 成本

九项研究报告了与PKU相关的医疗费用，显示不同环境和患者群体之间存在很大差异。每位患者每年平均住院费用范围为1229至8353美元，而门诊费用范围为每年1134至4156美元。每位患者的总医疗费用范围为每年2428至34844美元。饮食管理占总经济负担的很大一部分。每位患者每年蛋白质替代饮食治疗的平均费用范围为7114至35946美元，费用随年龄增长而增加（2岁时为9131美元，30岁时为31263美元）。

药品费用占PKU相关支出的最大部分，占每位患者年度总医疗费用的70%以上（总费用16181美元中的11572美元）。药物相关费用主要由医疗食品和沙丙蝶呤支出驱动。医疗食品费用（包括膳食氨基酸补充剂）在早期诊断患者中显著高于晚期诊断患者（分别为每年7396美元对505美元）。同样，沙丙蝶呤费用在早期诊断组中也显著高于晚期诊断组（分别为每年4822美元对450欧元）。在整个PKU人群中，医疗食品平均费用为4178欧元，沙丙蝶呤为2739欧元。

自付（OOP）费用也相当可观，且往往随疾病严重程度增加而增加，随患者年龄增加而减少。每位患者的平均年自付支出为2516美元。每位患者每年平均自付费用范围：低蛋白食品为1240至2258美元，沙丙蝶呤为32至391美元，医疗配方最高达6785美元。总体而言，饮食管理造成了相当大的经济负担，多项研究报告的总年度饮食相关费用范围为每年1634至35946美元。

3.3 苯丙酮尿症的人本负担

3.3.1 已识别研究的特征

共纳入87项评估PKU人本负担的研究，发表于1993年至2026年。其中61项关注PKU患者，13项关注照护者，13项同时关注PKU患者及其照护者。大多数研究关注PKU患者，九项研究涉及HPA患者。31项研究纳入早期治疗PKU患者，4项分析涉及晚期诊断患者，其余52项研究单独或组合包含其他类型PKU。49篇文章报告了儿童PKU患者的HRQoL数据；分别有40项和49项研究关注青少年和成人的生活质量。大多数研究在欧洲（n = 54）进行，少数在北美（n = 8）和亚洲（n = 17），其余研究来自南美、澳大利亚和非洲。共79项研究在单一国家进行，8项为多中心研究。涉及PKU患者的大多数HRQoL研究在德国（n = 16）和意大利（n = 15）进行，英国和荷兰各11项。最常用的HRQoL工具包括PKU特异性生活质量问卷（PKU-QOL）、36项简短健康调查（SF-36）、儿科生活质量量表（PED-QOL）、儿童行为检查表（CBCL）、贝克抑郁量表（BDI）、医院焦虑抑郁量表（HADS）和状态-特质焦虑量表（STAI）。在87项人本负担研究中，19项调查了治疗对PKU患者HRQoL的影响（另有3项与照护者一起进行），3项基于真实世界数据测量了饮食依从性对HRQoL的影响，20项考察了养育PKU儿童的影响及其对照护者HRQoL的影响，45项将PKU患者的HRQoL数据与健康对照和其他疾病患者进行了比较。

3.3.2 使用真实世界Phe浓度数据评估代谢控制对HRQoL的影响

三项研究基于真实世界测量Phe浓度水平，调查了PKU患者代谢控制与HRQoL之间的关系。Barta等人（2020）和Becsei等人（2021）进行的研究强调了代谢控制对情绪健康、认知功能、饮食管理和整体日常生活的显著影响。两项研究均采用疾病特异性PKU-QoL问卷，强调了持续代谢监测以及坚持饮食和治疗必要性的关键发现。Didycz等人（2018）的出版物使用状态-特质焦虑量表，证实支持PKU家庭和儿童高质量代谢控制可降低焦虑频率并改善HRQoL。

Barta等人（2020）分析了88名匈牙利成年PKU患者的PKU-QoL数据。该研究揭示，通过血Phe浓度测量的长期代谢控制显著影响HRQoL的多个方面。使用三个不同时间段的Phe水平进行了Spearman和Pearson相关分析：最后一次临床测量、过去一年和10年平均值。相关分析显示多个领域存在弱至中度正相关，其中部分具有显著性。过去10年较差的代谢控制与补充剂依从性困难显著相关（Rs = 0.344, p < 0.01），而过去一年的Phe水平与膳食蛋白质限制依从性的关联最强（Rs = 0.350, p < 0.01）。同样，低蛋白食品口味与最近一次测量的Phe相关性最强（Rs = 0.284, p < 0.01），PKU的情绪影响也是如此（Rp = 0.306, p < 0.01）。其他显著关联包括膳食蛋白质限制的实际影响（Rp = 0.202, p < 0.05，超过一年）、膳食蛋白质限制的总体影响（Rp = 0.265, p < 0.05，最近一次测量）以及饮食限制的社会影响（Rs = 0.263, p < 0.05，最近一次测量）。此外，与Phe水平相关的焦虑在所有时间点均表现出一致相关性（Rs = 0.186–0.209，均p < 0.05）。这些发现强调，无论近期还是慢性的Phe水平升高，均与行为和情绪领域较差结局相关。按严重程度划分领域时，经典PKU患者经历的经济影响显著更高（p = 0.039; U = 840; rank-biserial = 0.231），而其他领域未见显著差异。

Becsei等人（2021）进行的另一项匈牙利观察性单中心横断面研究比较了HPA（n = 21）和PKU（n = 49）患者的HRQoL。该研究还评估了治疗依从性良好（n = 39）和依从性差（n = 10）的PKU患者之间的HRQoL差异。依从性差定义为年度Phe水平超过50%高于目标范围。在青少年组中，良好依从性组的平均终生Phe水平为307.43 μmol/L，差依从性组为516.54 μmol/L。儿童中相应值分别为256.81 μmol/L和451.63 μmol/L。青少年在各领域报告的严重程度始终高于父母，但只有少数差异达到统计学显著性。值得注意的是，依从性差的青少年疲劳感显著更重（中位数25，IQR 25–50），而依从性良好组为（中位数25，IQR 0–25；p = 0.030）。同样，缺乏专注领域在依从性差组中严重程度更高（中位数50，IQR 25–50）对比良好依从性（中位数25，IQR 0–25），且该组中血检焦虑达到中度影响（中位数25，IQR 0–50）。即使在依从性良好的青少年中，情绪负担仍然很高，PKU的情绪影响被评为中度水平（中位数28.13，IQR 18.8–39）。相反，父母反应中没有任何领域超过显著影响阈值（中位数> 50），表明父母可能低估了其子女症状的感知严重程度。最突出的发现之一是青少年食物享受领域的高严重程度评分（中位数62.5，IQR 25–75）。

两项研究一致认为情绪影响受到中度至重度影响，建议加强心理支持和个性化饮食指导。将Phe水平维持在600 μmol/L以下（45%的经典PKU患者达到）与多个领域的改善结局相关。膳食蛋白质限制的总体影响（Rp = 0.265, p < 0.05）和与Phe水平相关的焦虑（Rs = 0.186–0.209, p < 0.05）等领域也与HRQoL显著相关。将心理社会护理与常规代谢管理相结合对于改善PKU患者长期生活质量至关重要。

3.3.3 治疗对HRQoL的影响

共19项研究调查了不同疗法对PKU患者HRQoL的影响。另有3项研究考察了相同效应对PKU患者照护者的影响。