合并NHANES 2007–2018数据中白蛋白尿与保留eGFR成人全因死亡关联：传统与机器学习生存分析

《SN Comprehensive Clinical Medicine》：Association of Albuminuria with Preserved eGFR and Mortality in Pooled NHANES 2007–2018: Conventional and Machine Learning Survival Analyses

　　

背景/目的：白蛋白尿（albuminuria）和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）为肾脏疾病风险及不良结局（包括死亡）提供互补信息。研究人员利用合并的美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）2007–2018数据，评估保留eGFR成人中白蛋白尿与全因死亡（all-cause mortality）的关联，并比较传统与机器学习生存方法对死亡预测的性能。方法：研究人员分析合并NHANES 2007–2018数据及链接死亡随访。主要队列限定为eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²的成人；白蛋白尿定义为尿白蛋白与肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR）≥ 30 mg/g，UACR < 30 mg/g为参照。调查加权Cox回归（survey-weighted Cox regression）在多变量校正后估计全因死亡关联。在留出测试集中评估标准Cox、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）Cox、弹性网络（Elastic Net）Cox和随机生存森林（Random Survival Forest）模型的死亡预测。结果：在29,918名保留eGFR成人中，3,090名存在白蛋白尿，随访期间1,943名死亡。中位潜在随访为86个月（95%置信区间[confidence interval, CI]，84–87）。与UACR < 30 mg/g相比，白蛋白尿在完全校正的调查加权模型中与更高的全因死亡相关（风险比[hazard ratio, HR]，2.10；95% CI，1.82–2.42）。在留出测试集中，C指数（C-index）为标准Cox 0.8400、LASSO Cox 0.8392、Elastic Net Cox 0.8393、随机生存森林0.8407；配对自助法（paired bootstrap）分析显示随机生存森林较标准Cox无有意义的预测优势。结论：在保留eGFR成人中，经多变量调查加权校正后，白蛋白尿与更高的全因死亡相关。更复杂的机器学习生存模型未显示优于标准Cox回归的有意义死亡预测改善。

研究背景与目的：白蛋白尿（albuminuria）是肾脏损伤的重要标志，也是心肾风险的更广泛指标。KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，改善全球肾脏病预后组织）指南强调，肾脏疾病风险应同时采用估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和白蛋白尿评估，因为二者反映肾脏健康不同但互补的方面。既往研究显示，白蛋白尿与不良结局，包括全因死亡和心血管死亡，独立于eGFR相关。这些观察提示，即使滤过功能看似保留，临床意义的肾脏和血管损伤可能已经存在。然而，白蛋白尿在常规实践中仍未被充分检测，尤其在非慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）人群。近期美国数据提示，仅少数高危成人进行白蛋白尿检测，当评估主要依赖血清肌酐或eGFR时，临床相关肾脏疾病可能未被识别。该识别缺口在人群研究中尤为重要。因此，研究人员需要更好描述保留eGFR成人中白蛋白尿的死亡意义，以细化超越传统肌酐评估的风险识别。NHANES具有链接死亡随访，结合全国代表性美国成人样本、标准化实验室数据和纵向结局，可用于此问题，并可检验机器学习生存模型是否较传统Cox分析提供有意义的预测获益。在此背景下，研究人员评估UACR≥30 mg/g定义的白蛋白尿与eGFR≥60 mL/min/1.73 m²成人全因死亡的关联，参照UACR<30 mg/g，并在二次和敏感性分析中检验，同时比较传统与机器学习生存模型的预测性能。研究结论：在保留eGFR成人中，白蛋白尿与更高全因死亡相关；更复杂机器学习生存模型未显示优于标准Cox回归。意义：支持白蛋白尿在滤过功能保留时的预后重要性，强调白蛋白尿和eGFR互补预后信息，并支持传统生存模型在人群水平风险预测中的持续相关性。

关键技术方法：研究人员采用回顾性队列设计，数据来源为合并NHANES 2007–2018六个2年周期及NHANES链接死亡文件（NHANES Linked Mortality Files）。主队列为eGFR≥60 mL/min/1.73 m²成人；白蛋白尿定义为UACR≥30 mg/g，参照为UACR<30 mg/g。协变量包括年龄、性别、种族/族裔、体质指数（body mass index, BMI）、高血压、糖尿病、吸烟状态、NHANES周期和连续eGFR。主要关联分析使用调查加权Cox回归，模型1未校正；模型2校正年龄、性别、种族/族裔和NHANES周期；模型3额外校正BMI、高血压、糖尿病和吸烟；模型4额外校正连续eGFR并作为主要完全校正模型。缺失协变量采用完整案例分析。敏感性分析包括额外校正既往心血管疾病和贫困收入比、限制年龄≥20岁、以自然样条建模eGFR；并进行四分类肾脏表型分析和60个月前后时间交互辅助评估。预测分析评估标准Cox、LASSO Cox、弹性网络Cox和500树随机生存森林，按死亡分层70/30分为训练集和留出测试集，以C指数、60和120个月Brier评分、至120个月积分Brier评分和校准评估性能，并用500次配对自助法评估模型不确定性。

研究结果：队列与基线特征方面，主要保留eGFR队列包括29,918名参与者，其中26,828名UACR<30 mg/g，3,090名UACR≥30 mg/g；随访期间共1,943例死亡，中位潜在随访86个月（95% CI，84–87）。白蛋白尿组较参照组更年长且心血管代谢危险因素负担更高：调查加权中位年龄为53岁对44岁，中位eGFR为97.7对101.0 mL/min/1.73 m²，中位UACR为60.6对6.1 mg/g；高血压为48.0%对26.7%，糖尿病为24.1%对6.7%。白蛋白尿与全因死亡的调查加权关联方面，调查加权Cox回归显示，白蛋白尿在所有模型中与更高全因死亡相关：未校正模型HR为3.99（95% CI，3.45–4.62），校正年龄、性别、种族/族裔和NHANES周期后HR为2.48（95% CI，2.15–2.85），再校正BMI、高血压、糖尿病和吸烟后HR为2.10（95% CI，1.83–2.42），主要完全校正模型进一步校正连续eGFR后HR为2.10（95% CI，1.82–2.42）；最终模型包括28,791名参与者和1,878例死亡。比例风险辅助评估方面，完全校正模型中60个月前后白蛋白尿关联的HR比值为0.86（95% CI，0.65–1.15），无明确证据表明白蛋白尿关联在60个月前后不同；该分析为辅助评估而非全局比例风险检验。四分类肾脏表型分析方面，与eGFR≥60 mL/min/1.73 m²且UACR<30 mg/g者相比，保留eGFR伴白蛋白尿者的校正HR为2.09（95% CI，1.82–2.41），eGFR降低无白蛋白尿者为1.47（95% CI，1.29–1.67），eGFR降低伴白蛋白尿者为3.24（95% CI，2.75–3.83）。敏感性分析方面，额外校正既往心血管疾病后HR为2.05（95% CI，1.78–2.37），额外校正贫困收入比后HR为2.00（95% CI，1.74–2.30），限制于年龄≥20岁者HR为2.10（95% CI，1.82–2.42），以自然样条建模eGFR后HR为2.04（95% CI，1.77–2.35），结果相似。Kaplan–Meier生存分析方面，未加权Kaplan–Meier曲线显示UACR≥30 mg/g者生存低于UACR<30 mg/g者，60个月估计生存率分别为0.881对0.971，120个月分别为0.752对0.921；这些曲线为描述性，未校正协变量或复杂NHANES调查设计。机器学习生存预测与模型性能方面，预测队列包括28,750例保留eGFR完整病例和1,876例死亡；20,125名分配至训练集，8,625名至留出测试集。留出测试集中，C指数为标准Cox 0.8400（95% CI，0.8215–0.8558），LASSO Cox 0.8392（95% CI，0.8203–0.8550），弹性网络Cox 0.8393（95% CI，0.8204–0.8550），500树随机生存森林0.8407（95% CI，0.8229–0.8553）；Brier评分和积分Brier评分在各模型间也相近。配对自助法比较中，随机生存森林未显示较标准Cox有有意义的预测优势；C指数差为+0.0007（95% CI，?0.0071至+0.0078），Brier评分和积分Brier评分差异同样较小。校准与变量重要性方面，各模型校准总体合理；60个月观察与期望死亡比为标准Cox 1.11、LASSO Cox 1.10、弹性网络Cox 1.10、随机生存森林1.06，120个月所有模型约为1.02。在随机生存森林中，按排列重要性排名前五的预测因子为年龄、eGFR、HbA1c、BMI和log转换UACR。

讨论部分总结：该合并分析显示，在保留eGFR背景下，白蛋白尿与更高全因死亡相关；经调查加权校正人口学和临床协变量包括连续eGFR后，该关联持续存在，并在敏感性分析中保持一致。四分类肾脏表型分析中，白蛋白尿和eGFR降低分别与更高死亡相关，二者兼有者点估计最高。所有评估的生存模型预测性能相似，随机生存森林未显示较标准Cox回归有有意义优势。白蛋白尿可能反映临床意义的肾脏和血管损伤，可能早于肌酐估算的滤过功能可测量下降；既往工作显示白蛋白尿独立于eGFR和传统心血管危险因素与不良结局相关。滤过白蛋白可能通过近端小管摄取、炎症信号和肾小管间质纤维化直接导致损伤；更广泛地，白蛋白尿也反映肾小球滤过屏障破坏和全身内皮功能障碍。预测分析中，eGFR和log转换UACR均位于随机生存森林最强贡献者之列，支持滤过和白蛋白指标提供互补预后信息。复杂生存建模相对传统回归增量有限；随机生存森林C指数略高，但判别和预测误差的绝对差异很小，配对自助法比较未显示较标准Cox回归有有意义预测优势，校准在各模型60和120个月时也总体相似。该模式提示，在结构化人群健康数据中，多数预后信号可能已由相对少数强且临床可解释的预测因子捕获。局限性包括：白蛋白尿由单次UACR测量定义，尿白蛋白排泄个体内变异可致错分；当前KDIGO指南强调慢性性确认需重复评估，因此本研究白蛋白尿不应单独解释为确立CKD。观察性分析不能确立因果，多变量校正后残余混杂仍可能存在。主要完全校正分析使用完整病例，排除缺失协变量参与者可能引入选择偏倚；但敏感性分析结果相似。部分协变量基于自报问卷，可能存在错分。机器学习模型虽在留出测试集中评估并采用自助法评估不确定性和校准，但未在独立队列外部验证，限制泛化性评估。

研究结论翻译：综上所述，在合并NHANES 2007–2018中，保留eGFR背景下的白蛋白尿与更高的全因死亡相关。该关联在多变量和敏感性分析中保持一致，支持白蛋白尿即使滤过功能保留时也具有预后重要性。传统与机器学习生存模型表现出相似的预测性能，随机生存森林较标准Cox回归无有意义优势。这些发现突出白蛋白尿和eGFR提供的互补预后信息，并支持传统生存模型在人群水平风险预测中的持续相关性。