运动通过葡萄糖代谢重编程改善骨质疏松的作用机制：一项叙述性综述

《Sports Medicine - Open》：The Role of Glucose Metabolic Reprogramming in Exercise-Attenuated Osteoporosis: a Narrative Review

　　

摘要专业翻译 背景：人口老龄化导致骨质疏松的患病率显著增加，使其成为重要的公共卫生问题。新出现的证据表明，骨质疏松与葡萄糖代谢重编程（glucose metabolic reprogramming, GMR）密切相关。运动是一种有效的非药物干预手段，而调控GMR可能是运动改善骨骼健康的途径之一。 主体内容：GMR在调节骨细胞功能中发挥关键作用。它影响骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs）、成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的增殖与分化。尽管确切机制仍有待充分阐明，但新出现的研究表明，糖酵解、磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP）和三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环中的代谢转换是骨稳态的关键调节因素。此外，初步证据表明，运动可调节这些代谢通路，从而有助于改善骨骼健康并降低骨质疏松风险。 结论：本叙述性综述为理解GMR在骨质疏松发生和发展中发挥重要作用提供了新的机制见解。不同类型的运动可能通过调节GMR来减轻骨质疏松。

论文主体内容总结

引言

骨质疏松是一种代谢性骨病，以骨量减少、骨微结构破坏和骨折风险升高为特征。世界卫生组织已将骨质疏松列为重要的非传染性疾病。全球范围内，女性骨质疏松患病率为23.1%，男性为11.7%；中国40岁及以上成人中，男性发病率为5.0%，女性为20.6%。骨质疏松的发生归因于骨稳态的破坏，而代谢重编程在维持骨稳态中发挥关键调控作用。代谢重编程是指细胞为满足机体的生物学功能和能量需求，响应多种刺激而改变其代谢谱的过程，主要涉及葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢三条代谢通路。当BMSCs的能量代谢被扰乱时，其成骨与成脂分化的平衡受损，导致骨形成与骨吸收失衡，从而促进骨质疏松的发生发展。近年来，GMR已被证明通过介导BMSCs的成骨分化参与骨质疏松的调控。研究证实，运动可上调糖酵解相关基因的表达水平，驱动骨组织细胞的GMR，为成骨分化提供必要的能量和代谢中间产物，最终促进骨基质合成和骨形成。

方法

研究人员在PubMed、Web of Science和Scopus数据库中进行了全面的文献检索，检索时间从建库至2026年3月。检索词包括：葡萄糖代谢重编程、糖酵解、氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）、骨质疏松、BMSCs、成骨细胞、破骨细胞、骨细胞和运动，并结合布尔运算符进行组合检索。两名作者根据预设的纳入和排除标准独立筛选标题和摘要，分歧通过讨论或咨询第三位作者解决。纳入标准包括：（1）以英文发表的同行评审原创研究或综述；（2）探索骨细胞葡萄糖代谢的研究；（3）研究运动通过调节葡萄糖代谢相关因子影响骨代谢的研究。排除标准包括会议摘要、社论、非英文文章以及未直接涉及骨组织葡萄糖代谢的研究。去重后共识别735项研究，最终纳入144项研究。

葡萄糖代谢重编程概述

GMR是代谢重编程的关键方面，代表细胞能量代谢模式的系统性适应，涉及OXPHOS与糖酵解之间的动态相互转换，包括细胞质中发生的糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）以及线粒体基质中的OXPHOS途径和三羧酸（TCA）循环。这些通路共同为细胞提供生物合成过程所需的能量和代谢中间产物。目前GMR的研究主要集中在肿瘤细胞，Warburg效应即即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍优先使用糖酵解而非更高效的OXPHOS来产生能量。近年来，越来越多的研究表明GMR在细胞增殖和分化中发挥关键作用，并广泛调节骨稳态。

葡萄糖代谢重编程在骨髓间充质干细胞（BMSCs）中的作用

BMSCs是骨髓中最初发现的多能非造血祖细胞，具有自我更新、多能分化和免疫调节功能，是成骨细胞的祖细胞库。GMR在BMSCs成骨分化过程中发挥关键作用。不同物种BMSCs成骨分化过程中的能量代谢重塑特征存在显著差异：大多数人源和鼠源BMSCs在成骨分化时以OXPHOS为主要代谢途径，而大多数小鼠模型中，小鼠BMSCs的成骨分化呈现时间性代谢逆转，成骨中晚期糖酵解持续增强并取代OXPHOS成为主导产能途径。线粒体是能量代谢的细胞器，也是OXPHOS的主要场所。线粒体活性增加导致OXPHOS水平升高，产生更多乙酰辅酶A（acetyl-CoA），为β-Catenin乙酰化提供充足的乙酰基，促进其核转位，激活Wnt/β-Catenin信号通路，增强成骨分化。与年轻小鼠相比，老年小鼠表现出线粒体功能障碍和代谢损伤，糖酵解能力和OXPHOS活性均显著降低。此外，在hBMSCs成骨分化过程中，miR-34a通过靶向其3'非翻译区（3'UTR）抑制乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A, LDHA）表达，下调关键糖酵解酶的表达，降低葡萄糖摄取，减弱糖酵解活性，从而抑制成骨分化。缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）也是调节BMSCs增殖和功能的核心分子，稳定HIF-1α可上调葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1, GLUT1）和丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1）等关键糖酵解酶，增强有氧糖酵解通量，促进BMSCs成骨。在BMSCs成脂分化过程中，糖酵解和OXPHOS的激活协同满足脂质合成的生物能量需求。总体而言，糖酵解和OXPHOS协同满足BMSCs成骨分化的能量需求，但随分化进程和物种不同，其主导作用发生显著变化。

葡萄糖代谢重编程在成骨细胞中的作用

成骨细胞是维持骨稳态不可或缺的终末效应细胞，负责骨重塑过程中的骨基质沉积。葡萄糖是成骨细胞的主要能量底物，主要通过糖酵解途径代谢。GLUT蛋白家族包括GLUT1至GLUT14多种亚型，其中GLUT1介导成骨细胞大部分葡萄糖摄取，成骨前体细胞中GLUT1的特异性缺失会损害成骨细胞分化。GLUT4失活显著抑制前成骨细胞的增殖和分化。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通过形成mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）两种复合物发挥调节功能。mTORC1在病理条件下过度激活，启动负反馈环路下调胰岛素信号，充当限制成骨细胞利用葡萄糖进行自我驱动糖酵解的"代谢刹车"。mTORC2是WNT-LRP5信号通路下游的关键效应分子，WNT3A通过LRP5受体激活mTORC2，进而通过AKT磷酸化调节糖酵解酶表达，促进成骨细胞分化。胰岛素通过磷脂酰肌醇3-激酶-Akt信号通路（PI3K-Akt通路）增强成骨细胞增殖和分化。AMP活化蛋白激酶（AMPK）作为能量传感器，可通过自噬诱导促进成骨细胞分化和矿化。HIF-1α可直接转录激活糖酵解通路，该通路的激活是HIF-1α介导骨形成的不可或缺的前提。骨形态发生蛋白9（bone morphogenetic protein 9, BMP9）作为上游调节因子，在常氧条件下稳定HIF-1α并启动成骨细胞谱系细胞的糖酵解代谢重塑。成骨细胞分化过程中同时利用OXPHOS和糖酵解通路满足能量需求，但更依赖糖酵解，尤其是在成骨终末阶段。

葡萄糖代谢重编程在骨细胞中的作用

骨细胞是嵌入骨基质内的主要机械感觉细胞，是骨重塑的调节者。骨细胞最显著的代谢特征是成骨祖细胞分化过程中的葡萄糖利用模式及其对Wnt和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF）等信号肽的响应性。Wnt信号直接调节成骨细胞的代谢通路，通过β-catenin上调PDK1表达，抑制丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase, PDH）活性，减少丙酮酸进入TCA循环，同时通过间接激活PI3K/Akt/mTORC1通路增强糖酵解。AMPK激活后显著增加骨细胞的葡萄糖摄取，增强骨细胞的能量供应能力。在骨细胞生成过程中，葡萄糖供给减少会激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha, PGC-1α）依赖性转录程序，促进成骨细胞向骨细胞分化。噻唑烷二酮类药物虽具有降血糖作用，但同时损害成骨细胞分化，促进hBMSCs成脂分化，减少骨形成，增加骨折风险。二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP4）抑制剂可能对骨健康产生双重益处。体内实验证实，骨细胞中持续稳定的HIF-2α可诱导显著的高骨量表型，同时调节成骨细胞和破骨细胞，双向激活骨形成和骨吸收过程，整体加速骨重塑转换率。

葡萄糖代谢重编程在破骨细胞中的作用

破骨细胞是来源于骨髓单核/巨噬细胞（bone marrow-derived monocyte/macrophage, BMMs）的主要骨吸收效应细胞。当破骨前体细胞接受核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL）信号后，线粒体数量和大小增加，OXPHOS能量供应增加促进破骨细胞生成。线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A, Tfam）功能受损导致线粒体OXPHOS功能障碍，ATP产生减少，破骨细胞无法满足生理能量需求。RANKL刺激上调OXPHOS相关基因，加速线粒体呼吸并产生大量ATP。在RANKL诱导的破骨细胞分化过程中，葡萄糖消耗和乳酸产生增加，表明糖酵解增强。高糖环境下RANKL诱导的破骨细胞分化受到抑制，可能与AMPK/mTORC信号通路受抑制有关。破骨细胞常位于氧分压极低的骨吸收腔中，低氧环境诱导HIF-1α表达和激活，HIF-1α转录激活GLUT1和糖酵解酶，促进葡萄糖摄取和糖酵解，调节骨吸收。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ）是破骨细胞生成转录因子c-Fos的直接调节因子，激活PPARγ可通过上调RANKL促进破骨细胞分化和骨吸收。蛋白精氨酸甲基转移酶6（protein arginine methyltransferase 6, PRMT6）一方面促进糖酵解过程，另一方面抑制脂肪酸氧化，通过表观遗传机制调节破骨细胞分化，促进骨丢失。糖酵解在破骨细胞分化和骨吸收过程中发挥核心调节作用，HK2、PKM2、LDHA和GLUT1等关键糖酵解酶的表达在破骨细胞分化过程中显著增加。乳酸作为糖酵解终产物，不仅有助于维持细胞内氧化还原稳态和加速组蛋白乳酸化修饰，还创造局部酸性微环境以支持骨吸收。单羧酸转运蛋白1/2（monocarboxylate transporter 1/2, MCT1/2）介导的乳酸转运对维持破骨细胞内乳酸稳态至关重要。