《Digestive Diseases and Sciences》：Efficacy of Tenapanor in Patients With or Without Prior Use of IBS-C Prescription Medications: A Post-hoc Analysis of Phase 3 Clinical Trials
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背景：替纳帕诺（Tenapanor）已获批用于治疗成人肠易激综合征便秘型（irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C）。既往IBS-C处方治疗对替纳帕诺疗效的影响尚不明确。目的：基于3期T3MPO-1和T3
背景：替纳帕诺（Tenapanor）已获批用于治疗成人肠易激综合征便秘型（irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C）。既往IBS-C处方治疗对替纳帕诺疗效的影响尚不明确。目的：基于3期T3MPO-1和T3MPO-2试验的汇总数据，评估既往IBS-C处方药物使用是否影响替纳帕诺的临床应答。方法：符合罗马III标准的成人IBS-C患者被随机分配接受替纳帕诺每日两次或安慰剂治疗，疗程分别为12周（T3MPO-1）或26周（T3MPO-2）。根据试验方案，既往使用IBS-C处方药物的患者在筛选期须停用这些药物。本事后分析评估了既往有或无IBS-C处方药物使用患者在治疗前12周的应答率。主要复合应答终点定义为：在12周中至少6周，同一周内每周完全自发排便次数较基线增加≥1次，且每周平均腹痛评分较基线降低≥30%。结果：汇总意向治疗（intent-to-treat，ITT）人群包括600例替纳帕诺治疗患者，其中26例（4.3%）报告既往使用过IBS-C处方药物（利那洛肽，n=16；鲁比前列酮，n=10），以及599例安慰剂治疗患者。在既往使用IBS-C处方药物的患者中，替纳帕诺组复合应答率为42.3%（11/26），安慰剂组为18.8%（6/32）（p=0.038）。在既往未使用IBS-C处方药物的患者中，替纳帕诺组复合应答率为31.2%（179/574），安慰剂组为21.3%（121/567）（p<0.001）。结论：无论既往是否使用过IBS-C处方药物，替纳帕诺在成人IBS-C患者中均观察到具有临床意义的应答。
**一、研究背景与问题**
肠易激综合征便秘型（irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C）是一种常见的功能性胃肠病，以腹痛和排便困难为特征。替纳帕诺（Tenapanor）是一种首创的、极少被全身吸收的肠道钠/氢交换体亚型3（sodium/hydrogen exchanger isoform 3，NHE3）抑制剂，已在美国获批用于成人IBS-C的治疗。其通过抑制NHE3减少肠道钠吸收并保留肠腔水分，从而软化粪便、加快肠道传输；同时可能降低肠道对大分子物质、肥大细胞及其介质的通透性，改善内脏高敏感，减轻腹痛。两项多中心、双盲、安慰剂对照的3期试验T3MPO-1和T3MPO-2已证实替纳帕诺每日两次较安慰剂显著提高复合应答率。然而，临床上常有患者既往使用过其他IBS-C处方药物，这些既往治疗是否会影响替纳帕诺的疗效尚不清楚。既往研究提示，IBS-C处方治疗史可能影响后续治疗结局，如增加当前治疗停药的风险。因此，研究人员开展了一项事后汇总分析，利用T3MPO-1和T3MPO-2的合并数据，评估既往使用IBS-C处方药物对替纳帕诺临床应答的影响。
**二、研究设计与技术方法**
该事后分析的数据来自两项设计相似的多中心、双盲、安慰剂对照、随机、3期试验。符合罗马III标准IBS-C的成人患者被随机分配接受口服替纳帕诺50 mg每日两次或安慰剂每日两次，治疗周期分别为T3MPO-1的12周和T3MPO-2的26周。根据方案，既往使用IBS-C处方药物的患者在筛选期须停用相关药物。患者进入为期2周的无治疗筛选期，每日记录排便和腹痛情况以建立基线。汇总意向治疗（intent-to-treat，ITT）人群包括所有随机化且接受至少1剂研究药物的合格患者。主要疗效终点为复合应答率，定义为在治疗前12周中至少6周，同一周内每周完全自发排便（complete spontaneous bowel movement，CSBM）次数较基线增加≥1次且每周平均腹痛评分较基线降低≥30%。采用Cochran–Mantel–Haenszel检验比较替纳帕诺组与安慰剂组的应答率，以合并研究者中心分层。安全性分析汇总了两项研究治疗期前12周的治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse event，TEAE）数据。统计分析使用SAS? 9.4完成。
**三、研究结果**
（1）患者特征：汇总ITT人群包括600例替纳帕诺治疗患者和599例安慰剂治疗患者。在替纳帕诺组中，574例（95.7%）未报告既往IBS-C处方药物使用；26例（4.3%）报告既往使用过，其中16例单用利那洛肽（linaclotide），10例单用鲁比前列酮（lubiprostone）。在安慰剂组中，567例（94.7%）无既往使用；32例（5.3%）有既往使用，其中19例单用利那洛肽，12例单用鲁比前列酮，1例两者均用过。既往用药的中位持续时间在替纳帕诺组为13.7个月（范围1.0–78.7），安慰剂组为17.4个月（范围1.5–126.3）。无既往用药患者的基线人口学和疾病特征在治疗组间总体均衡，而有既往用药患者因样本量小存在数值差异。
（2）应答率：在既往使用IBS-C处方药物的亚组（n=58）中，替纳帕诺组复合应答率为42.3%（11/26），安慰剂组为18.8%（6/32），组间差异23.6%，差异具有统计学意义（p=0.038）。两个单独组分（CSBM应答率、腹痛应答率）在两组间的差异均未达统计学显著性（CSBM：46.2% vs 25.0%，p=0.09；腹痛：46.2% vs 43.8%，p=0.72）。在既往未使用IBS-C处方药物的亚组（n=1141）中，替纳帕诺组复合应答率为31.2%（179/574），安慰剂组为21.3%（121/567），差异9.9%（p<0.001）；CSBM应答率（40.2% vs 31.8%，p=0.002）和腹痛应答率（46.9% vs 35.3%，p<0.001）同样显著高于安慰剂组。
（3）安全性：在治疗前12周内，报告既往IBS-C处方药物使用的患者中53.4%（31/58）发生至少1次TEAE，而无既往使用患者中为31.6%（362/1145）。替纳帕诺治疗患者中，无论是否有既往用药，最常见TEAE均为腹泻，有既往用药者发生率为26.9%（7/26），无既往用药者为14.1%（81/576）。因TEAE导致治疗停药的比例在有既往治疗组（7.7%）和无既往治疗组（7.3%）相似，与T3MPO-1和T3MPO-2主分析报告的停药率（7.4%–7.8%）一致。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，IBS-C患者及其医生常关注既往处方治疗是否影响后续治疗的疗效。该事后汇总分析显示，无论是否曾使用其他IBS-C处方药物，替纳帕诺较安慰剂均能改善CSBM和腹痛。在既往用药暴露的患者中，复合应答率的组间差异为23.6%，而在无既往用药的大亚组中为9.8%，两项数值与单项研究T3MPO-1（8.3%）和T3MPO-2（12.8%）的组间差异相当。值得注意的是，尽管既往用药亚组样本量小，替纳帕诺与安慰剂之间的复合应答率差异具有统计学显著性，且效应量超过无既往用药患者的2倍。研究人员认为这可能与替纳帕诺相对于其他IBS-C处方药物具有独特的作用机制有关。
既往使用IBS-C处方药物的患者在两个治疗组中都观察到数值较高的不良事件发生率。研究人员谨慎解读这一结果，认为既往处方药使用可能提示患者存在更严重或难治性疾病，其症状负担更重、内脏高敏感改变或医疗参与度更高，这些因素可能导致胃肠道症状和不良事件报告更频繁。此外，随机化前强制性2周洗脱期可能短暂影响既往接受IBS-C治疗患者的症状感知或胃肠功能，但现有数据无法验证这一假设。
研究局限性包括：既往用药信息来自患者自我报告而未进行二次核实；既往用药患者数量少且分析属事后性质，结果应视为假设生成性的；既往用药信息转自非研究用药记录，可能存在低报。总之，研究结论为：无论既往是否使用过IBS-C处方药物，替纳帕诺在成人IBS-C患者中均观察到具有临床意义的应答。这些发现有助于解答既往IBS-C处方药使用对替纳帕诺治疗成人IBS-C疗效和安全性的影响问题，但仍需大型前瞻性研究加以证实。
