加纳乳腺癌患者化疗暴露与激素受体状态相关的血液学及CBC衍生系统性炎症标志物研究

《Discover Medicine》：Haematological and systemic inflammatory markers associated with chemotherapy exposure and hormone receptor status in Ghanaian patients with breast cancer

　　

背景与目的：系统性炎症（systemic inflammation）和血液学改变（haematological alterations）在乳腺癌（breast cancer）进展和治疗反应中发挥重要作用。本研究评估了乳腺癌患者不同治疗组和激素受体（hormone receptor）亚型中的血液学（haematological）和炎症生物标志物（inflammatory biomarkers）。

方法：这项比较性横断面研究（comparative cross-sectional study）采用目的抽样（purposive sampling）纳入120名参与者，包括未接受化疗患者（chemotherapy-na?ve patients，n=35）、有化疗经历患者（chemotherapy-experienced patients，n=43）和健康对照（healthy controls，n=42）。评估了血液学参数（haematological parameters）和完全血细胞计数衍生炎症指数（complete blood count–derived inflammatory indices，CBC-derived inflammatory indices）。组间比较采用Kruskal–Wallis检验并进行Bonferroni事后分析（Bonferroni post hoc analysis）。炎症标志物与激素受体状态之间的关联采用多变量logistic回归（multivariable logistic regression）评估，模型性能采用曲线下面积（area under the curve，AUC）评估。P < 0.05为具有统计学意义。

结果：参与者中位年龄为44岁（四分位距（interquartile range，IQR）：35–55）。与其他组相比，有化疗经历患者表现出显著较低的红细胞计数（red blood cell count，RBC）（p=0.008）、血红蛋白（haemoglobin，Hb）（p=0.004）、血细胞比容（haematocrit，HCT）（p=0.002）和淋巴细胞计数（lymphocyte counts）（p < 0.001），同时红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW-CV）（p=0.004）和单核细胞与淋巴细胞比率（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）（p=0.001）较高。血小板指数（platelet indices）也显著降低（p≤0.004）。在受体亚型中，ER阳性（ER-positive）患者（p=0.032）和PR阳性（PR-positive）患者（p=0.013）血小板计数较高，而PR阳性患者还表现出血小板比容（plateletcrit，PCT）（p=0.014）、聚合系统炎症指数（aggregate index of systemic inflammation，AISI）（p=0.017）和系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammatory index，SII）（p=0.028）升高。HER2阳性（HER2-positive）患者血红蛋白水平较高（p=0.048）。联合模型（临床变量加生物标志物）对ER阴性（ER-negative）（AUC=0.679）和HER2阳性（AUC=0.644）疾病显示出最佳区分性能，同时对PR阴性（PR-negative）疾病达到与仅生物标志物模型相当的性能（AUC=0.646）。加入生物标志物显著改善了对ER阴性（IDI=0.089，p=0.025）和PR阴性（IDI=0.066，p=0.040）疾病的区分能力。

结论：化疗暴露与加纳乳腺癌患者显著的血液学改变相关。尽管CBC衍生炎症标志物与激素受体状态的关联有限，但将其纳入可适度改善某些受体结局的预测性能；然而，单个标志物并非独立预测因素。这些发现提示炎症指数与标准受体检测可能具有潜在互补价值，值得在更大规模前瞻性研究中开展外部验证。

论文解读：加纳乳腺癌患者化疗暴露与激素受体状态相关的血液学及系统性炎症标志物研究

一、研究背景与问题
乳腺癌是全球女性中最常被诊断的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一，低中收入国家（low- and middle-income countries，LMICs）负担尤其不成比例。全球发病率明显增加，2022年女性中报告2.3 million cases和670,000 deaths。在撒哈拉以南非洲，负担持续增长，原因包括晚期就诊以及诊断和治疗服务可及性有限。在加纳，乳腺癌是女性最常见的癌症，许多患者就诊时已处于晚期。除肿瘤特异性因素外，系统性炎症（systemic inflammation）和血液学改变（haematological alterations）日益被认为参与癌症进展和治疗结局。常规完全血细胞计数（complete blood count，CBC）衍生指数，包括中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammatory index，SII）和聚合系统炎症指数（aggregate index of systemic inflammation，AISI），已成为反映促瘤炎症与抗瘤免疫反应平衡的成本效益标志物。这些指数升高与乳腺癌不良预后相关；然而，其与激素受体定义亚型，即雌激素受体（oestrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），在加纳仍未得到充分表征。化疗是乳腺癌管理的重要组成部分，但因骨髓抑制可导致显著血液学毒性，并可能进一步影响炎症谱。研究人员指出，此前尚无研究在加纳乳腺癌患者中评估这些指数。该研究旨在评估未接受化疗、有化疗经历和表面健康对照组的血液学与炎症生物标志物，并检查其与激素受体状态的关联。

二、研究设计与结论意义
该研究为比较横断面研究，在Cape Coast Teaching Hospital（CCTH）开展，纳入120名参与者，包括化疗初治患者35例、化疗经历患者43例和健康对照42例。78例乳腺癌患者中，52例有激素受体数据。研究结论为：化疗暴露与加纳乳腺癌患者显著血液学改变相关；CBC衍生炎症标志物与激素受体状态关联有限，将其纳入可适度改善某些受体结局预测性能，但单个标志物并非独立预测因素。其意义在于提示炎症指数与标准受体检测可能具有潜在互补价值，尤其是在资源有限环境中，但尚不足以替代免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）受体检测，并需外部验证。

三、关键技术方法（≤250字）
该研究为2025年2月至10月在Cape Coast Teaching Hospital开展的比较横断面研究。样本来自该院乳腺癌患者和健康女性，采用目的抽样，共120例：化疗初治35例、化疗经历43例、健康对照42例；受体分析仅纳入有IHC结果的52例乳腺癌患者。采集静脉血3 mL入EDTA管，用Sysmex XS-1000i自动血液分析仪检测CBC。统计使用R软件4.6.0，包括Kruskal–Wallis检验及Bonferroni事后分析、Mann–Whitney U检验、多变量二元logistic回归、受试者工作特征曲线下面积（AUC）、DeLong检验、净重分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）；样本量由G*Power 3.1.9.7先验估算，最小120例。

四、研究结果
3.1 研究参与者的社会人口学和临床特征（Sociodemographic and clinical characteristics of study participants）
共120例，中位年龄44岁（IQR：35–55）。化疗初治、化疗经历和对照分别占29.2%、35.8%、35.0%。在具有受体数据者（n=52）中，ER阴性53.8%，PR阴性55.8%，HER2阴性61.5%。

3.2 接受治疗参与者的治疗特征（Treatment characteristics of participants on treatment）
化疗最常见（78.3%），其次手术（14.5%）；激素治疗、姑息治疗和放疗各占≤3.6%。在21例有化疗周期记录者中，71.4%完成1–4周期，28.6%完成>4周期。单药化疗中紫杉醇占93.0%，卡培他滨占7.0%；联合化疗中AC方案和TC方案各占40.0%，AC-T占20.0%。他莫昔芬用于2例。

3.3 研究参与者的血液学和炎症标志物（Haematological and inflammatory biomarkers across study participants）
化疗经历组红细胞计数、血红蛋白、血细胞比容显著较低，红细胞分布宽度RDW-CV较高。血小板指数包括血小板分布宽度、平均血小板体积和血小板大细胞比率显著降低。淋巴细胞计数显著较低，NLR显著升高。MLR总体差异有统计学意义，但无配对差异。

3.4 ER状态乳腺癌患者血液学和炎症标志物比较
ER阳性患者血小板计数高于ER阴性，差异显著（p=0.032）；该指标是唯一显著参数。

3.5 PR状态乳腺癌患者血液学和炎症标志物比较
PR阳性患者血小板计数和血小板比容显著较高；AISI和SII也显著升高。

3.6 HER2状态乳腺癌患者血液学和炎症标志物比较
HER2阳性患者血红蛋白水平高于HER2阴性（p=0.048）。

3.7 临床和生物标志物与乳腺癌激素受体相关因素
多变量logistic回归显示，在ER阴性、PR阴性和HER2阳性结局中，年龄、化疗暴露以及NLR、PLR、AISI均无独立关联；联合模型亦未发现显著独立预测因素。

3.8 激素受体相关因素的ROC曲线
联合模型对ER阴性（AUC=0.679）和HER2阳性（AUC=0.644）判别最高，对PR阴性（AUC=0.646）与生物标志物模型相似。DeLong检验显示与临床模型差异均不显著。

3.9 临床、生物标志物和联合模型对激素受体状态的预测性能
联合模型特异性较高（78.1–95.7%），但敏感性较低（37.9–50.0%）。NRI未显著改善。IDI显示联合模型对ER阴性（IDI=0.089，95%CI：0.011–0.167，p=0.025）和PR阴性（IDI=0.066，95%CI：0.003–0.130，p=0.040）判别显著改善；HER2阳性无显著改善（IDI=0.040，95%CI：?0.018–0.098，p=0.180）。

五、讨论部分总结
讨论指出，化疗经历患者红细胞、血红蛋白、血细胞比容和淋巴细胞降低，RDW-CV和MLR升高，符合细胞毒性化疗骨髓抑制、红系祖细胞抑制、淋巴免疫抑制等。血小板形态指数较血小板计数更敏感，提示化疗影响巨核细胞成熟和血小板产生动力学。治疗模式以紫杉类和蒽环类为主，多数处于早期治疗阶段，但因缺乏累积剂量、治疗持续时间和标准化采血时间，无法直接评估具体方案贡献。炎症标志物与激素受体状态关系不确定；受体数据仅52例，分析为探索性。PR阳性患者血小板、血小板比容、SII和AISI升高，但因ER/PR共表达，不能解释为PR与血小板介导炎症的独立关系。多变量模型中无独立关联，NLR虽显示ER阴性和PR阴性风险非显著增加，但置信区间宽。预测模型仅提供探索性证据，联合模型AUC最高但差异不显著，IDI改善而NRI不显著，不支持用于确定激素受体或HER2状态，也不能替代IHC。局限包括横断面设计、受体数据缺失、治疗信息不足、混杂因素未全面评估、单中心、目的抽样和单时间点。未来需更大多中心前瞻性研究、完整受体分型、外部验证、纵向测量，并探索血小板形态指数和PR阳性肿瘤血小板介导炎症机制。

六、研究结论翻译
化疗暴露与加纳乳腺癌患者血液学谱显著改变相关，特征为红细胞和淋巴细胞参数降低以及血小板指数变化。CBC衍生炎症标志物与激素受体状态关联有限，尽管某些炎症指数（包括AISI和SII）在受体定义组间显示差异，但鉴于受体定义亚组小，这些发现应视为探索性，需在更大队列中验证。将炎症标志物加入临床变量对受体状态预测有适度改善，IDI对ER阴性和PR阴性疾病的区分有显著改善；然而，单个标志物不是独立预测因素，总体模型性能仍不足以临床应用。因此，CBC衍生炎症指数可能作为资源有限环境中与既定病理受体检测并用的潜在补充生物标志物，但其临床相关性需通过更大、前瞻性和外部验证研究确认。