非功能性肾上腺偶见瘤患者地塞米松后皮质醇水平的个体参与者数据汇总分析

《Endocrine》：Post-dexamethasone cortisol levels in non-functioning adrenal incidentalomas: a pooled individual participant data analysis

　　

中文摘要翻译 引言：非功能性肾上腺偶见瘤（NFAI）的定义基于1mg地塞米松抑制试验（F-1mgDST）后皮质醇水平＜1.8 μg/dL。然而，许多NFAI患者可能表现出与心代谢及骨骼风险增加相关的轻微皮质醇增多症。本研究旨在比较NFAI患者与基于人群的对照者之间的F-1mgDST分布，并探讨替代性F-1mgDST阈值是否会显著改变患者分类。 方法：这是一项对7项研究的个体参与者数据汇总分析，这些研究评估了2型糖尿病、骨质疏松症和/或脆性骨折、高血压或肾上腺偶见瘤患者的皮质醇分泌。研究纳入1681名受试者（915例NFAI患者，766名对照者），其F-1mgDST均＜1.8 μg/dL。数据包括年龄、性别、体重指数（BMI）、F-1mgDST及促肾上腺皮质激素（ACTH）。研究人员评估了两组间F-1mgDST和ACTH的差异，以及不同F-1mgDST阈值用于识别NFAI的准确性。 结果：与对照组相比，NFAI患者的年龄和ACTH水平更低（分别为62.1±9.8岁 vs 59.8±12.0岁，25.1±14.1 pg/mL vs 16.3±10.4 pg/mL，所有比较p＜0.001），但BMI和F-1mgDST值更高（分别为28.1±4.9 kg/m2 vs 29.0±5.0 kg/m2，1.04±0.37 μg/dL vs 1.13±0.39 μg/dL，所有比较p＜0.001），且女性比例更低（分别为48.0%和38.6%，p＜0.001）。对730名患者和730名年龄、BMI和性别匹配的对照者进行的倾向评分分析证实了这些发现。研究人员未发现任何F-1mgDST阈值区分对照者与NFAI患者的准确性超过60%。在敏感度（54.8%）和特异度（57.2%）之间取得最佳平衡的F-1mgDST阈值为1.1 μg/dL（30 nmol/L），但其准确性较低，仅为55.8%。 结论：NFAI患者的F-1mgDST水平高于对照者。NFAI患者与对照者之间F-1mgDST值的重叠超过40%。

论文解读文章

研究背景与目的

近年来，越来越多的证据表明，那些依据现行标准被定义为“非功能性”的肾上腺偶见瘤（NFAI），即1mg地塞米松抑制试验（F-1mgDST）后皮质醇水平低于1.8 μg/dL（50 nmol/L）的患者，其发生心代谢并发症和骨脆性的风险仍可能高于无肾上腺病变的个体。部分此类患者在接受肾上腺切除术后，心血管危险因素得到改善，并出现术后皮质醇低下状态，这提示其体内存在未被现行阈值检测出的轻微自主皮质醇分泌（MACS）。此外，NFAI患者的死亡率与MACS患者相当，进一步支持了至少部分被归类为NFAI的患者可能存在具有临床意义的皮质醇增多症。因此，目前对于采用1.8 μg/dL作为排除皮质醇增多的F-1mgDST阈值是否恰当存在争议。本研究的首要目的是比较被归类为NFAI的肾上腺偶见瘤患者与基于人群的对照者之间F-1mgDST值的分布，量化两组间的重叠程度，并评估F-1mgDST的鉴别能力。次要探索性目标则是确定应用替代性F-1mgDST阈值是否会导致患者分类发生有临床意义的变化。

研究方法

本研究是一项对7项回顾性和前瞻性研究的个体参与者数据汇总分析。这些原始研究分别评估了2型糖尿病（T2D）、骨质疏松症和/或脆性骨折（OP/Fx）、高血压（AH）患者以及肾上腺偶见瘤患者的皮质醇分泌情况，或探讨了皮质醇分泌与上述疾病及椎体骨折患病率和发生率的关系。最终共纳入1681名受试者（721名女性，占42.9%），包括915名NFAI患者（353名女性，占38.6%）和766名无已知肾上腺疾病的对照者（368名女性，占48.0%）。对照者来源于原始研究中同期招募的甲状腺功能正常的甲状腺肿患者、高血压、2型糖尿病或骨质疏松症/脆性骨折患者，且所有对照者的F-1mgDST均低于1.8 μg/dL。所有受试者的年龄、性别、体重指数（BMI）和F-1mgDST数据均完整可用；所有NFAI患者和176名对照者（占23%）有促肾上腺皮质激素（ACTH）数据。统计分析采用SPSS v29.0软件进行，运用了Student's t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验、一般线性模型、单因素方差分析（ANOVA）及事后最小显著性差异（LSD）检验。为控制混杂因素，进行了基于年龄、BMI和性别的1:1倾向评分匹配（PSM）。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估F-1mgDST与NFAI的关联，并确定最准确的诊断阈值，计算了从0.6到1.7 μg/dL各F-1mgDST值的敏感度（SN）、特异度（SP）、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。

研究结果

1. 1.
   基线特征与组间比较：与对照者相比，NFAI患者年龄更小（62.1±9.8岁 vs 59.8±12.0岁），ACTH水平更低（25.1±14.1 pg/mL vs 16.3±10.4 pg/mL），但BMI更高（28.1±4.9 kg/m2 vs 29.0±5.0 kg/m2），F-1mgDST值也更高（1.04±0.37 μg/dL vs 1.13±0.39 μg/dL），且女性比例更低（48.0% vs 38.6%），所有比较均有统计学意义（p＜0.001）。F-1mgDST水平在不同对照亚组（高血压、2型糖尿病、骨质疏松症/脆性骨折或无上述疾病的健康个体）之间未见显著差异。
2. 2.
   倾向评分匹配分析：为消除基线临床特征的差异，研究人员进行了1:1倾向评分匹配，成功匹配了730名NFAI患者和730名年龄、BMI和性别完全匹配的对照者。匹配后的验证显示各组间年龄、BMI和性别均无统计学差异，从而确认了匹配前发现的组间F-1mgDST和ACTH差异并非由这些混杂因素所致。
3. 3.
   诊断效能评估：通过ROC曲线分析，研究人员发现F-1mgDST阈值为1.1 μg/dL（30 nmol/L）时，在敏感度（54.8%）和特异度（57.2%）之间取得了最佳平衡（p＜0.001，曲线下面积AUC为0.571，标准误SE为0.014，95%置信区间CI为0.543-0.598）。然而，没有任何一个测试的F-1mgDST阈值区分对照者与NFAI患者的准确性超过60%。该最优截断值在女性和男性中表现相似。排除6名ACTH浓度高于正常上限（＞55 pg/mL）的患者并未实质性改变分析结果。此外，F-1mgDST水平对识别同时存在骨质疏松症/脆性骨折及至少一项心代谢合并症（2型糖尿病、高血压或肥胖）的患者不具备鉴别能力（AUC 0.486±0.023，p=0.544）。

讨论与结论

本研究发现NFAI患者的F-1mgDST水平更高而ACTH水平更低，这表明目前常用的1.8 μg/dL阈值可能无法可靠地排除MACS，对现行指南将F-1mgDST＜1.8 μg/dL的NFAI患者视为低风险的观念提出了挑战。然而，NFAI患者与对照者之间F-1mgDST值的重叠超过40%，且所有测试阈值均未能达到超过60%的准确性，这凸显了单独使用F-1mgDST进行风险分层的局限性。尽管约1.1 μg/dL的阈值在敏感度和特异度之间取得了最佳平衡，但其较差的诊断性能表明，单纯降低阈值并不能提供可靠的区分能力。更重要的是，降低阈值可能导致更多实际上并无此病的个体被诊断为皮质醇增多症。因此，对F-1mgDST阈值的任何调整都必须经过前瞻性研究的验证。本研究也存在一些局限性，包括缺乏地塞米松水平测量、研究设计异质性、对照组来自因合并症而筛查皮质醇增多的群体，以及缺乏经影像学确认无肾上腺病变的对照者。尽管如此，本研究作为一项专门针对F-1mgDST在NFAI患者中分布和鉴别效能的个体参与者数据汇总分析，其结论为：虽然1.1 μg/dL的阈值提供了最佳的敏感度和特异度平衡，但其鉴别效能较差，表明所测试的任何F-1mgDST阈值都无法可靠地区分NFAI患者与对照者。这些数据可为未来的研究奠定基础。