碘-125粒子植入治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌的研究进展

《Holistic Integrative Oncology》：Current advances of iodine-125 seed brachytherapy in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer

　　

摘要专业翻译 放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）预后较差，其局部复发或转移灶的管理仍是临床难题。碘-125（12?I）粒子作为一种近距离放射治疗形式，可持续向肿瘤递送高剂量低能辐射。由于其辐射范围短且能保护周围正常组织，该技术适用于无法手术或对外照射放疗（EBRT）反应不佳的病灶，如颈部淋巴结和骨转移灶。现有研究表明，12?I粒子植入治疗可有效缩小RAIR-DTC肿瘤体积、缓解局部症状、降低血清甲状腺球蛋白（Tg）水平，且安全性良好。此外，12?I粒子已用于术前病灶定位，辅助复杂部位转移灶的精准切除。本文综述了12?I粒子植入治疗在RAIR-DTC中的临床应用价值。

论文解读文章

一、研究背景与问题提出

甲状腺癌作为内分泌相关恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤的3%–4%。随着诊断技术进步和公众健康意识提高，甲状腺癌检出率呈上升趋势，1990年至2019年间中国甲状腺癌发病率增长了289.6%。分化型甲状腺癌（DTC），包括乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC），约占甲状腺癌的90%。尽管多数DTC患者经标准化治疗后预后良好，仍有约23%的患者发生远处转移。此类患者通常在甲状腺全切术后接受131I放射治疗，但约三分之一患者在疾病自然进程或治疗过程中出现肿瘤细胞形态和功能退行性改变，导致摄碘能力丧失，最终进展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。RAIR-DTC患者生存期显著短于摄碘型DTC患者，中位生存期仅3–5年，10年生存率约10%。

当前RAIR-DTC的主要治疗手段包括系统性靶向治疗和免疫治疗，局部复发或转移灶可采用手术、外照射放疗、超声引导微波消融（射频消融，RFA）及12?I粒子植入等局部治疗。当病灶累及气道、食管或颈部大血管等关键结构，或伴有呼吸困难、临床明显的骨转移、脑转移等高危并发症时，应优先考虑局部治疗。尽管手术是局部复发或转移的常规手段，但反复手术不仅增加并发症风险，还可能因组织纤维化提高技术难度，在累及关键结构时甚至无法手术。12?I粒子植入作为近距离放射治疗形式，具有局部剂量高、周围组织剂量陡降、无需分次照射等优势，通过数月持续靶向高剂量辐射实现肿瘤细胞持续杀灭，适用于RAIR-DTC及其转移灶的局部控制。此外，12?I粒子的放射性示踪特性可辅助转移灶定位。本研究旨在总结12?I粒子植入在RAIR-DTC管理中的临床应用。

二、研究设计与方法概述

研究人员通过PubMed检索1990年1月至2026年5月发表的关于12?I粒子在DTC中应用的英文原创研究，同时检索中国知网（CNKI）同期文献，检索词包括“12?I seed”“iodine-125”“differentiated thyroid cancer”，并与“bone metastasis”“clinical trials”等术语交叉参照，限定为人类研究和中英文发表的研究。研究汇总分析了多项临床研究及病例报告，涵盖12?I粒子治疗RAIR-DTC局部复发、淋巴结转移、骨转移的疗效数据，以及12?I粒子用于术前病灶定位的临床应用。

三、主要研究结果

3.1 12?I粒子的独特物理性质

12?I是一种人工放射性同位素，通过电子俘获衰变为12?Te激发态，发射35.5 keV伽马射线（6.7%）和一系列特征X射线（主要能量范围27.4–31.4 keV，约占138%）。这些低能光子组织穿透距离短（组织半值层约2 cm），遵循平方反比定律快速衰减，形成极陡的剂量梯度。12?I半衰期为59.4天，永久植入后初始剂量率约0.07–0.12 Gy/h，约90%处方剂量在植入后3个月内释放，完整治疗周期可持续约1年。

3.2 持续低剂量率照射的放射生物学优势

12?I粒子提供的持续低剂量率（LDR）照射模式在细胞和分子水平诱导一系列与外照射分次高剂量率不同的效应。肿瘤细胞照射后启动的DNA损伤修复机制是辐射抵抗的重要因素，外照射分次间隔为修复提供了时间窗口。12?I粒子通过持续释放低能光子诱导DNA双链断裂，抑制肿瘤细胞增殖周期（主要影响G2/M期），同时影响肿瘤微环境（TME）中的血管生成和免疫浸润。其LDR照射模式模拟“超分次”效应，增强对乏氧细胞的杀伤效率，并可能促进抗原释放，激活树突细胞介导的适应性免疫应答。在12?I持续治疗过程中，随着肿瘤血管重新调整和肿瘤细胞持续死亡，微环境发生变化，部分乏氧区域可能发生“再氧合”，从而增加这些细胞的放射敏感性。多数正常组织增殖速度慢于恶性肿瘤，LDR照射对慢增殖细胞杀伤作用较弱，且正常组织的亚致死损伤修复能力通常优于肿瘤细胞，因此在等效肿瘤剂量下，LDR照射对周围正常组织的长期损伤风险低于高剂量率分次外照射放疗。

4.1 难治性甲状腺癌的临床疗效

12?I粒子植入最早用于前列腺癌治疗，1972年Whitmore将其应用于前列腺癌，Blasko随后将其应用于T1/T2期前列腺癌并获得良好疗效。Kanitz首次报告了4例RAIR-DTC局部复发或远处转移患者接受12?I粒子治疗，除1例患者外其余3例均实现肿瘤局部控制（最长随访41个月），1例患者治疗后2个月因局部复发死亡。Chen的研究纳入6例RAIR-DTC骨转移患者，显示治疗后2个月和4个月的VRS疼痛评分、2个月最大肿瘤直径、2个月和4个月血清Tg均较治疗前下降。Chen还报告了1例FTC肺及骨转移患者，经5轮131I治疗、胸骨肿瘤手术和外照射放疗后胸骨转移灶仍增大，血清Tg显著升高，行12?I粒子治疗后5个月胸骨转移灶较前明显缩小。Zhang的研究纳入44例RAIR-DTC伴淋巴结转移患者，全部接受12?I粒子治疗，治疗后2、4、6个月CT评估显示完全缓解2/44例（4.76%）、部分缓解9/44例（21.43%）、疾病稳定29/44例（69.05%）、疾病进展2/44例（4.76%），总有效率95.24%，淋巴结平均直径显著缩小，治疗前后血清Tg差异有统计学意义。Yu的研究纳入2006至2019年15例患者（11例乳头状癌、2例滤泡状癌、2例髓样癌），所有患者均接受手术和131I治疗，治疗后均出现局部复发（共24个转移淋巴结），4例发生肺转移，中位随访48个月（5–93个月），所有患者接受12?I粒子植入后均未出现局部区域复发，仅3例在非12?I治疗区域出现新发转移淋巴结，未观察到明显不良事件。Zhai报告了1例RAIR-DTC伴颈部淋巴结转移患者，15年间经历4次手术、8次131I治疗（3700–5550 MBq）和免疫治疗，仍存在约30 mm伴液化坏死的左侧颈部转移淋巴结，植入33颗12?I粒子后因淋巴结液体含量高，经多学科会诊决定在超声引导下抽吸液体成分并同时行RFA局部灭活，治疗后32–25天肿块消失，显示12?I粒子联合RFA的不可替代作用。Niu报告了1例未分化甲状腺癌（ATC）患者接受2次手术、2次12?I粒子植入和阿帕替尼全身治疗，随访显示肿瘤体积显著缩小。Chen的研究将患者分为安罗替尼组、12?I粒子组和安罗替尼联合12?I组，联合组的局部无进展生存期（LPFS）显著高于其他两组（42.2 vs. 18.64 vs. 18.68个月，p<0.05），总生存率组间无显著差异。Chen的另一项研究纳入18例患者，超声引导下对36个颈部转移淋巴结行12?I粒子植入，治疗后患者颈部压迫和食管狭窄症状显著改善，病灶体积显著缩小，随访50个月期间69%转移淋巴结体积缩小，33%肿瘤体积几乎完全消失，无显著并发症。Ren的研究纳入18例患者共35个病灶，治疗后3、6、12、24、36个月客观缓解率分别为51.4%、80.0%、68.6%、60.0%、42.9%，局部控制率分别为100%、100%、80.0%、62.9%、51.4%，术后1年、2年、3年生存率分别为83.3%、72.2%、61.1%。Wan发现12?I粒子治疗后1、3、5个月随访转移瘤体积较治疗前缩小，血清Tg和患者疼痛评分较治疗前下降。

4.2 难治性甲状腺癌的病灶定位

放射性粒子定位（RSL）指利用12?I粒子进行病灶定位，术前将低活度12?I粒子植入病灶部位，术中利用放射性探测装置定位病灶，术后验证位置。12?I粒子定位技术已广泛应用于乳腺癌，具有检测灵敏度高、植入后定位稳定、不影响患者活动等优势。Garner首次报告了12?I粒子在3例甲状腺癌复发灶术前定位中的应用，所有患者耐受良好且无并发症。Pérez报告了1例使用12?I粒子定位复发性髓样甲状腺癌（MTC）病灶并引导手术切除的病例。Cambil的研究显示12?I粒子定位技术可提高复发或转移性甲状腺癌手术切除效率。Vilar指出12?I粒子术前定位比其他方法更经济有效，可精准定位复杂位置的复发性甲状腺癌病灶，减少手术时间和切口长度，且不增加手术复杂性和并发症。

四、总结与讨论

目前手术仍是局限性RAIR-DTC的一线治疗。大量研究已证明12?I粒子植入单独或联合应用对RAIR-DTC的有效性，但多数研究为小样本、单中心研究，患者选择同质化，缺乏疾病多样性。不同影像引导技术对12?I粒子疗效的影响目前缺乏有力证据，未来需要大样本、多中心研究。经过数十年发展，12?I粒子植入已从辅助姑息技术发展为成熟的局部肿瘤治疗核心方法，其成功基石在于12?I粒子理想的物理特性、持续低剂量率照射的独特生物学优势，以及与现代影像技术和计算机计划系统完美结合的精准操作系统。在RAIR-DTC治疗中，12?I粒子植入在有效控制肿瘤的同时最大限度保护患者生活质量。

五、研究结论

12?I粒子植入治疗是RAIR-DTC局部治疗有效且微创的选择，在综合治疗和术前病灶定位中具有重要价值。