慢性活动性EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症中可溶性CD25与铁蛋白比值的时间依赖性预后价值研究

《Infectious Diseases and Therapy》：Time-Dependent Prognostic Value of the sCD25-to-Ferritin Ratio in Chronic Active Epstein–Barr Virus-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

　　

摘要 引言：慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）是一种EBV阳性的T/NK细胞淋巴增殖性疾病，其特征为T或NK细胞中持续的EBV感染。CAEBV-HLH指继发于CAEBV的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。作为HLH活动性的重要标志物，可溶性CD25（sCD25）和血清铁蛋白分别反映淋巴细胞活化和巨噬细胞介导的炎症反应。因此，sCD25与铁蛋白的比值可能整合了潜在的EBV驱动的T/NK细胞淋巴增殖过程与HLH相关过度炎症之间的信息。考虑到随病程进展而变化的异质性临床经过，研究人员评估了基线sCD25/铁蛋白比值在CAEBV-HLH中的时间依赖性预后价值。 方法：这项多中心回顾性研究纳入了2015年1月至2026年2月期间确诊的108例CAEBV-HLH患者。基线sCD25/铁蛋白比值在诊断时计算。评估了确诊后第一年内累积按月随访的全因死亡率。采用时间限制性Cox回归和时间依赖性受试者工作特征（ROC）分析评估预后关联和随时间变化的判别性能。通过Youden指数确定最佳截断值，并通过bootstrap重采样（1000次迭代）验证AUC以校正乐观偏倚。通过Kaplan–Meier分析比较生存率。进一步使用配对ROC曲线的DeLong检验，将sCD25/铁蛋白比值的判别性能与现有HScore进行比较。分析在未接受造血干细胞移植（HSCT）的患者中重复进行。 结果：在截尾于12个月的随访期间，共发生43例（39.81%）死亡。非存活者的基线sCD25/铁蛋白比值显著高于存活者（P = 0.002）。在总体队列中，sCD25/铁蛋白比值从第3个月起与死亡率显著相关（HR，1.23；95% CI，1.02–1.47），且估计值在12个月内保持稳定。4个月时间窗被选为具有早期临床信息意义的时间点，在常规ROC分析中AUC为0.705。截断值27.98将总体队列分为不同的生存组（P < 0.001）。在非HSCT亚组中，预测性能从第4个月起变得显著，4个月AUC增至0.766，截断值为22.80。值得注意的是，sCD25/铁蛋白比值在4个月死亡率预测方面显著优于常规HScore（AUC 0.730 vs. 0.584；DeLong检验P = 0.022），且在非HSCT亚组中保持一致的优势（AUC 0.768 vs. 0.597；P = 0.029）。 结论：基线sCD25/铁蛋白比值是CAEBV-HLH中一种与疾病相关的生物标志物。其预后价值从第3个月起具有统计学显著性，且在未接受HSCT的患者中更为显著，表明当结局较少受移植影响时，该比值可能更好地反映自然病程。

基线sCD25/铁蛋白比值在CAEBV-HLH中的时间依赖性预后价值：一项多中心回顾性研究解读

一、研究背景与问题提出

慢性活动性EB病毒感染（chronic active Epstein–Barr virus infection, CAEBV）是一种EBV阳性的T/NK细胞淋巴增殖性疾病，以EBV在T或NK细胞中的持续感染为特征。在侵袭性病例中，CAEBV可并发危及生命的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），这是CAEBV相关死亡的主要原因之一。CAEBV-HLH的预后不仅取决于HLH相关过度炎症的严重程度，还取决于潜在的EBV阳性T/NK细胞疾病的持续活动性。

在HLH中，可溶性CD25（soluble CD25, sCD25）和铁蛋白是两种重要且广泛使用的生物标志物，均为HLH-2004诊断标准的核心实验室参数，并已被确立为HLH患者总生存期（overall survival, OS）的强预后因素。sCD25主要反映T淋巴细胞的活化，而铁蛋白主要由活化巨噬细胞在急性炎症期产生。既往研究已提出基线sCD25与铁蛋白比值可作为识别恶性肿瘤相关HLH的有效标志物，并证明了其在淋巴瘤相关HLH中预测早期应答和死亡风险的效用。

然而，CAEBV-HLH的临床病程具有异质性，可能并非在整个随访期间由单一机制驱动。诊断后不久发生的死亡通常与HLH活动性相关，以细胞因子风暴和多器官功能障碍为特征；而在度过初始过度炎症阶段后存活的患者中，结局可能主要受潜在EBV阳性T/NK细胞疾病的影响。这提示基线sCD25/铁蛋白比值的预后价值可能并非恒定不变，而是随疾病不同阶段动态变化。因此，研究人员开展了这项研究，旨在系统评估基线sCD25/铁蛋白比值在CAEBV-HLH确诊后第一年内各月度随访时间窗中的预后性能，并确定其在风险分层中的临床效用。

二、研究设计与关键方法

这是一项多中心回顾性研究，纳入2015年1月至2026年2月期间确诊的108例CAEBV-HLH患者，来源包括北京安贞医院（首都医科大学）、苏州大学附属第一医院以及一个既往已发表的队列。HLH依据HLH-2004诊断标准诊断，CAEBV依据更新的日本指南诊断。基线血清sCD25（pg/ml）和铁蛋白（ng/ml）水平在CAEBV-HLH诊断时采集，sCD25/铁蛋白比值通过基线sCD25水平除以基线铁蛋白水平计算。主要结局为确诊后第一年内的全因死亡率。

研究采用了以下关键技术方法：时间限制性Cox比例风险回归模型，分别对1至12个月各月度累积死亡时间窗拟合模型，评估三个标志物（均以自然对数尺度作为连续变量）与死亡率的关联；时间依赖性ROC分析（采用逆概率删失加权法），计算各月度时间窗的AUC值；常规ROC分析确定最佳截断值（依据最大Youden指数）；bootstrap重采样（1000次迭代）进行内部验证以校正乐观偏倚；Kaplan–Meier生存分析与log-rank检验比较高低风险组生存差异；DeLong检验比较sCD25/铁蛋白比值与HScore的配对ROC曲线AUC。所有分析在总体队列及未接受HSCT的亚组中重复进行。

三、研究结果

患者基线特征：共纳入108例CAEBV-HLH患者，其中男性69例（63.9%），女性39例（36.1%），诊断时中位年龄29岁（范围1–77岁）。42例（38.9%）接受了异基因HSCT，66例（61.1%）未接受HSCT。在截尾于12个月的随访期间，共发生43例死亡。非存活者的基线sCD25水平和sCD25/铁蛋白比值显著高于存活者（sCD25：25,968.00 vs. 10,295.50，P < 0.001；比值：12.78 vs. 3.92，P = 0.002），而基线铁蛋白水平在两组间无显著差异（1475.00 vs. 1241.00，P = 0.269）。

总体队列中基线sCD25/铁蛋白的预后价值：时间限制性Cox回归显示，基线ln(sCD25/铁蛋白)在前2个月内与死亡率呈正相关但无统计学显著性（第1个月：HR 1.22，95% CI 0.88–1.71；第2个月：HR 1.14，95% CI 0.93–1.42）。从第3个月起，该关联变得显著并持续稳定至第12个月（HR 1.20–1.23，均P < 0.05）。时间依赖性ROC分析显示，sCD25单独在第1个月具有高判别能力（AUC = 0.820），但随后迅速衰减（第2个月AUC = 0.566）；铁蛋白单独在所有时间点均表现出持续较差的判别能力（AUC < 0.60）；而sCD25/铁蛋白比值在第4个月达到峰值判别性能（AUC = 0.690），此后维持稳定的预后平台期（AUC范围0.620–0.690）。因此选择4个月作为早期临床信息意义的时间点。常规ROC分析在该时间点获得AUC为0.705，最佳截断值为27.98（敏感性50.0%，特异性84.9%）。bootstrap重采样（1000次迭代）确认了该截断值的稳定性，偏倚校正AUC为0.708（95% CI 0.592–0.813）。高风险组（比值>27.98）的总体生存率显著差于低风险组（log-rank P < 0.001）。多变量Cox回归分析中，基线ln(sCD25/铁蛋白)在校正临床相关协变量后仍与1年死亡率独立相关（HR = 1.466，95% CI 1.07–2.007，P = 0.017）。

非HSCT亚组中基线sCD25/铁蛋白的预后价值：在66例未接受HSCT的患者中，时间限制性Cox回归显示基线比值在第1、2、3个月与死亡率呈正相关但无统计学显著性，从第4个月起显著相关（HR 1.23，95% CI 1.05–1.43，P < 0.05），且在4–12个月期间保持稳定的风险估计（HR范围1.23–1.26）。时间依赖性ROC分析显示，该亚组中基线比值的判别能力较总体队列增强，第4个月起AUC值高于总体队列。常规ROC分析显示4个月死亡率预测的AUC为0.766（95% CI 0.647–0.885），最佳截断值为22.8。bootstrap验证的偏倚校正AUC为0.765（95% CI 0.650–0.880），敏感性60.9%，特异性82.1%。sCD25/铁蛋白比值>22.8的患者总体生存率显著更差（log-rank P < 0.001）。

sCD25/铁蛋白与HScore预测4个月死亡率的性能比较：在总体队列中（87例有完整HScore数据的患者），sCD25/铁蛋白比值显著优于HScore（AUC 0.730 vs. 0.584；ΔAUC = 0.146，DeLong检验P = 0.022）。这一优势在非HSCT亚组中保持一致（51例，4个月死亡率43.1%；AUC 0.768 vs. 0.597；ΔAUC = 0.171，P = 0.029）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，这是首个证明基线sCD25/铁蛋白比值在CAEBV-HLH患者确诊后第一年内提供显著预后价值的研究，在4个月时间窗达到最佳判别准确性。与既往研究不同，本研究未观察到存活者与非存活者之间基线铁蛋白水平的显著差异，这可能归因于铁蛋白的非特异性本质——其可在肾功能衰竭、肝病和脓毒症等多种情况下显著升高，且作为急性期蛋白半衰期较短，易受非HLH相关因素干扰。相比之下，sCD25作为活化T细胞上上调并脱落至可溶形式的跨膜蛋白，能更稳定地反映持续的T细胞活化。从生物学角度看，较高的sCD25/铁蛋白比值可能提示相对于巨噬细胞相关炎症活动，淋巴细胞活化更为突出的表型，这在CAEBV-HLH中尤为重要，因为持续的EBV驱动的T/NK细胞活化与HLH相关过度炎症共存并可能持续触发后者。

该比值在诊断后前2个月内未能达到死亡预测的统计学显著性，这可能反映急性期死亡主要由暴发性并发症驱动，而非sCD25/铁蛋白所捕获的慢性炎症负担。从第3个月起，度过急性期的患者进入亚急性-慢性进展阶段，死亡原因从急性细胞因子风暴转变为由持续EBV阳性T/NK细胞克隆扩增和持续巨噬细胞活化驱动的进行性器官损伤和功能衰竭，这一病理生理过程恰好由sCD25（反映T细胞活化）和铁蛋白（反映巨噬细胞活化）协同捕获。

在非HSCT亚组中预后性能更优的原因包括：HSCT作为唯一治愈性疗法引入移植相关死亡这一竞争风险并重置基线炎症状态；移植前疾病状态而非基线生物标志物水平对结局有重要影响；未移植患者自然病程中的晚期死亡主要由进行性HLH或NK/T细胞淋巴瘤转化驱动，这些过程反映持续的T细胞增殖和活化，从而保持该比值的长期预后效用。

研究结论：本研究显示，基线sCD25/铁蛋白比值在CAEBV-HLH患者中具有时间依赖性预后价值，4个月时间窗在总体队列中提供了最大的风险分层判别价值。该比值的预测性能在未接受HSCT的患者中更为显著，提示当结局较少受移植相关因素影响时，其可能更好地反映疾病进展。这些发现支持基线sCD25/铁蛋白比值在CAEBV-HLH中用于后续风险分层的潜在预后价值，尤其是在未接受HSCT的患者中；然而，在临床应用前仍需外部验证。