《Journal of the American Heart Association》：Assisted Reproductive Technology and Risk of Congenital Heart Defects in the Offspring: A Systematic Review and Meta‐Analysis
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背景：截至目前，全球已有超过1000万儿童通过辅助生殖技术（ART）受孕。然而，关于ART妊娠可能带来的不良结局，包括先天性心脏病（CHDs）的风险，仍存在一些担忧。本荟萃分析旨在评估ART与重大CHDs及其特定亚型风险之间的关联。
方法：研究人员检索了主要电
背景：截至目前，全球已有超过1000万儿童通过辅助生殖技术（ART）受孕。然而，关于ART妊娠可能带来的不良结局，包括先天性心脏病（CHDs）的风险，仍存在一些担忧。本荟萃分析旨在评估ART与重大CHDs及其特定亚型风险之间的关联。
方法：研究人员检索了主要电子数据库中比较ART妊娠与自然受孕后CHD发生率的文献。主要终点是研究中定义的CHD发生率。次要终点包括法洛四联症（ToF）、大动脉转位（TGA）、主动脉缩窄、室间隔缺损（VSD）、房间隔缺损（ASD）、肺动脉瓣闭锁、三尖瓣闭锁和左心发育不全综合征的发生率。采用频率学派随机效应模型进行成对荟萃分析，计算风险比（RR）和95%置信区间（CI）。
结果：共纳入13项研究，涵盖总计45,916,925名研究对象（其中4986例通过ART受孕）。与自然妊娠相比，ART与重大CHD风险显著升高相关（RR，2.35 [95% CI，1.68–3.28]），且研究间存在显著异质性。研究发现，ART妊娠后法洛四联症、室间隔缺损和房间隔缺损的风险增加，而其他CHD亚型未见差异。预先设定的敏感性分析与荟萃分析的主要发现一致。
结论：本荟萃分析显示ART与重大CHD风险增加之间存在潜在关联，尤其体现在法洛四联症、室间隔缺损和房间隔缺损方面。
研究背景
先天性心脏病（congenital heart defects, CHDs）是最常见的先天畸形群体，影响约1%至2%的活产儿，是全球围产期发病和死亡的重要原因。这些异常涵盖了从轻微缺陷到严重危及生命的疾病（如法洛四联症[tetralogy of Fallot, ToF]、大动脉转位[transposition of the great arteries, TGA]和左心发育不全综合征）的广泛临床谱系。尽管新生儿和小儿心脏病学取得了重大进展，CHDs仍是先天性异常相关死亡的主要原因，并对医疗系统造成沉重负担。辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）彻底改变了不孕症治疗。截至目前，全球已有超过1000万儿童通过ART受孕，ART出生婴儿约占欧洲和美国所有活产儿的3.0%和2.3%。然而，对于ART妊娠的潜在不良结局（包括早产、低出生体重和先天异常，特别是CHDs）仍存在持续担忧。
事实上，ART与CHD风险之间的关联已被广泛研究但仍存争议。几项大型人群研究报道了ART后代中CHD患病率更高，估计超额风险为30%至70%，而其他研究在调整主要混杂因素后未发现有意义的差异。这些差异可能反映了研究设计、人群特征、ART技术和诊断标准的不同，凸显了更新和全面定量合成的必要性。单胎妊娠的证据尤其不一致，一些分析表明即使在单胎中也存在关联，而另一些则将其归因于多胎妊娠相关的因素。此外，大多数既往研究将CHDs视为单一结局，未区分重大缺陷和特定亚型。因此，尚不清楚ART是否优先增加特定病变的风险还是对所有类别产生统一影响。此外，关于特定ART方式影响的确定性也存在不确定性。
为了解决这些问题，研究人员进行了这项系统综述和荟萃分析，通过纳入近期发表的大规模研究，旨在提供更精确的重大和亚型特异性CHDs相对风险评估，完善现有证据并为ART妊娠的产前筛查策略提供信息。
研究方法
本研究前瞻性注册于国际前瞻性系统评价注册数据库（CRD420251006295），遵循PRISMA 2020建议进行。研究人员检索了Medline（通过PubMed）、Web of Science和Scopus数据库，时间从建库至2025年2月。还审查了主要心脏病学会网站、新闻媒体和符合条件研究的参考文献列表。三位研究人员独立筛选文章，分歧通过共识解决。数据由两位合著者独立提取。偏倚风险使用Cochrane非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）进行评估。发表偏倚通过轮廓增强漏斗图和Egger回归检验进行评估。证据质量采用GRADE方法评估。
主要终点是研究中定义的重大CHD。次要终点包括ToF、TGA、主动脉缩窄、室间隔缺损（ventricular septal defect, VSD）、房间隔缺损（atrial septal defect, ASD）、肺动脉瓣闭锁、三尖瓣闭锁和左心发育不全的个体发生率。采用频率学派随机效应模型进行成对荟萃分析，计算风险比（risk ratio, RR）和95%置信区间（confidence interval, CI）。通过τ2、I2和预测区间评估统计异质性。进行了多项敏感性分析，包括限制于低或中等偏倚风险的研究、同一国家内的研究、暴露组至少1000名研究对象的研究、2010年后发表的研究，以及排除离群研究和采用Hartung-Knapp调整的分析。还对主要终点进行了随机效应荟萃回归分析，协变量包括ART组平均母亲年龄、发表年份以及体外受精（in vitro fertilization, IVF）和卵胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection, ICSI）程序的比例。
研究结果
研究选择与基线特征
经过筛选，13项研究被纳入定量合成，涵盖总计45,916,925次妊娠。纳入的研究主要是1997年至2024年间发表的大型人群队列，样本量从不到1000到超过1400万次妊娠不等。ART暴露通常包括IVF和ICSI，常与其他生育程序结合。ART妊娠的特征是母亲年龄较高，吸烟率低于自然受孕。六项研究被归类为严重偏倚风险，主要由于潜在的混杂和参与者选择。漏斗图和Egger检验未发现显著发表偏倚的证据。
主要终点：ART与重大CHD的关联
ART与自然妊娠相比，重大CHD风险显著升高（RR，2.35 [95% CI，1.68–3.28]）。研究间异质性较大（τ2=0.314；I2=98.9%；预测区间，0.65–8.41），表明关联强度在各研究间差异显著。八项研究被确定为主要异质性贡献者。在排除这些研究的敏感性分析中，关联仍然显著（RR，2.21 [95% CI，1.91–2.56]），且无异质性残留（τ2=0.000；I2=0%；预测区间，1.80–2.72）。
次要终点：亚型特异性关联
ART与ToF风险增加（RR，1.58 [95% CI，1.27–1.97]）以及间隔缺损（包括VSD [RR，1.40；95% CI，1.20–1.64]和ASD [RR，1.40；95% CI，1.10–1.78]）相关。TGA、左心发育不全或瓣膜闭锁在ART与自然妊娠之间未观察到显著差异。TGA观察到实质性异质性（τ2=0.217；I2=63.7%），主要由一项研究驱动；排除该研究后结果一致（RR，0.99 [95% CI，0.74–1.32]；τ2=0.000；I2=0%）。
荟萃回归分析：ART方式的影响
荟萃回归分析未发现母亲年龄、发表年份或ICSI程序比例是ART与重大CHD关联的显著修饰因子。IVF程序比例观察到边缘正相关，表明IVF使用较多的研究报告的CHD风险数值上更强，但未达到常规统计显著性（β=0.01 [95% CI，?0.0003至0.03]；P=0.054）。
敏感性分析
限制于低或中等偏倚风险研究、大样本量（>1000 ART妊娠）、单个国家内、2010年后发表的研究，以及使用Hartung-Knapp调整或固定效应模型的敏感性分析均得出一致结果。
讨论与结论
讨论部分指出，这项涉及超过4500万次妊娠的荟萃分析主要发现：（1）与自然受孕相比，通过ART受孕与重大CHDs风险显著增加相关，合并RR为2.35；（2）ART与特定CHD亚型风险增加相关，特别是ToF以及间隔缺损（包括ASD和VSD）。这些结果与大型当代登记队列研究基本一致，并且更新和扩展了既往荟萃分析。一个重要创新在于证明了ART相关CHD风险并非在所有亚型中均匀分布，超额风险主要由ToF增加58%以及VSD和ASD增加40%驱动，而TGA和其他严重发绀病变并未显著增加。这种选择性模式提示ART可能优先影响参与心脏分隔和圆锥动脉干形态发生的发育途径。
局限性方面，所有纳入研究均为观察性，固有地易受残余混杂影响；无法对种族、父母合并症、生活方式因素、不孕症病因、母亲年龄和多胎妊娠等重要因素进行调整。研究间存在实质性异质性，反映人群特征、ART方案和诊断标准的差异。基于登记的数据集可能低估轻度或临床静默的CHDs。缺乏个体患者级数据，阻碍了对ART亚型、基因-环境相互作用或父母不孕因素的更精细分析。
结论翻译：辅助生殖技术与重大CHD以及某些特定CHD（包括VSD、ASD缺损和ToF）的风险升高相关。虽然绝对风险仍然较低，但ART在全球范围内的日益普及放大了这一关联的公共卫生相关性。考虑到纳入研究的高异质性和潜在的残余混杂，需要进一步开展大规模前瞻性研究来确认这些发现。此外，继续研究机制途径和完善ART技术对于优化未来世代的安全性至关重要。
