《Journal of the American Heart Association》：Lipoprotein(a) and Coronary Artery Disease Polygenic Risk Scores Do Not Improve Secondary Manifestations of Arterial Disease Score Prediction of Coronary Events After Ischemic Stroke
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背景：缺血性卒中幸存者冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）风险高，但个体风险存在差异。脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，Lp(a)）和CAD多基因风险评分（CAD polygenic risk scores，CAD‐
背景：缺血性卒中幸存者冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）风险高，但个体风险存在差异。脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，Lp(a)）和CAD多基因风险评分（CAD polygenic risk scores，CAD‐PRS）在初级预防中改善风险预测；然而，其在卒中后的预后价值仍不确定。研究人员评估了Lp(a)和CAD‐PRS是否对动脉疾病继发性表现（Secondary Manifestations of Arterial Disease，SMART）二级预防评分具有增量预测价值。
方法：研究人员分析了1202名UK Biobank欧洲血统参与者，基线（2006–2022）有缺血性卒中史且无CAD。记录基线临床特征、Lp(a)和CAD‐PRS。主要结局为新发CAD，由医院、初级保健和死亡记录识别。竞争风险模型比较SMART单独与SMART加Lp(a)、CAD‐PRS或两者。10年模型性能用受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）和Brier评分评估。预设亚组分析检查年龄、性别、糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇（low‐density lipoprotein cholesterol，LDL cholesterol）。
结果：中位随访13.4年期间，155名参与者（12.9%）发生CAD。SMART单独提供中等区分度（AUC，0.69 [95% CI，0.64–0.75]）和Brier评分0.08。加入Lp(a)、CAD‐PRS或两者未改善预测（AUC变化，≤0.002；所有P>0.6；连续净重分类改善（continuous net reclassification improvement，NRI），≤0.03；所有P>0.20）。结果在各亚组一致，多重比较校正后无显著交互作用。结论：在无CAD的缺血性卒中幸存者中，Lp(a)和CAD‐PRS均未在SMART评分之外改善新发CAD预测。这些发现不支持其在该人群冠状动脉风险分层中的增量使用。
研究背景与问题：缺血性卒中幸存者冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）风险高，但个体风险变异大。非冠状动脉血管疾病，包括缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA），被现代指南视为冠状动脉风险等危，推荐积极抗动脉粥样硬化治疗。然而，卒中幸存者未来CAD事件风险差异明显，给一刀切管理带来挑战，尤其当更昂贵抗动脉粥样硬化治疗可用时。研究人员既往工作显示，无CAD史卒中幸存者中2/3有冠状动脉粥样硬化证据。个体化二级预防风险策略依赖准确评估复发性血管事件风险。动脉疾病继发性表现（Secondary Manifestations of Arterial Disease，SMART）评分是预测复发性血管事件的最佳验证模型，但即使纳入广泛特征，其预测能力仍仅中等，验证一致性统计量为0.60至0.70。残余误差常归因于遗传差异和未计入血管风险因素。脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，Lp(a)）和CAD多基因风险评分（CAD polygenic risk scores，CAD‐PRS）在初级预防中显示增量风险分层，但在卒中幸存者中未测试。因此，研究人员利用UK Biobank队列研究Lp(a)和CAD‐PRS能否在SMART评分之外改善CAD事件预测。
研究开展与结论意义：研究人员进行了纵向队列研究，时间范围为2006年1月1日至2022年10月30日，使用UK Biobank中40–69岁欧洲血统、有缺血性卒中史但无CAD史个体。主要终点为新发CAD，由医院、初级保健和死亡记录确定。竞争风险模型比较SMART单独与SMART加Lp(a)、CAD‐PRS或两者。10年模型性能用受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）和Brier评分评估。预设亚组分析检查年龄、性别、糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇（low‐density lipoprotein cholesterol，LDL cholesterol）。中位随访13.4年，155例（12.9%）发生CAD。SMART单独呈中等区分度，AUC 0.69（95% CI，0.64–0.75），Brier评分0.08。加入Lp(a)、CAD‐PRS或两者未改善预测。亚组结果一致。结论为：在无CAD的缺血性卒中幸存者中，Lp(a)和CAD‐PRS均未在SMART评分之外改善新发CAD预测，不支持其增量用于该人群冠状动脉风险分层。意义在于，标准临床变量似乎已捕获可用预后方差；这些标志物对理解个体发病机制仍有价值，也可能作为治疗靶点，但常规测量用于精化10年冠状动脉风险预测未获支持，需进一步工具如高级血管成像。
关键技术方法：研究人员使用UK Biobank（英国生物银行）纵向队列，样本来源为2006年1月1日至2022年10月30日UK Biobank中40–69岁欧洲血统、有缺血性卒中史且无CAD史、无缺失数据者，共1202例。基线记录人口学、人体测量、收缩压和血浆检测，包括肌酐、高密度脂蛋白、LDL、总胆固醇、高敏C反应蛋白（high‐sensitivity C‐reactive protein，hs‐CRP）、糖化血红蛋白等。Lp(a)采用免疫比浊法测定，以nmol/L表示，并因偏态进行log转换和SD标准化。CAD‐PRS由UK Biobank提供，基于外部数据贝叶斯方法构建。计算重校准SMART评分。采用竞争风险方法，包括累积发生率函数（Aalen–Johansen）、Gray检验和Fine–Gray子分布风险模型；模型比较用AUC变化、Brier评分变化和连续净重分类改善（continuous net reclassification improvement，NRI）。预设亚组分析年龄、性别、糖尿病和LDL胆固醇，多重比较用Bonferroni校正。
研究结果：
（一）参与者特征（Participant Characteristics）：从UK Biobank总503317人中，纳入1202例有缺血性卒中史、无CAD且无缺失数据者。中位随访13.4年，155例（12.9%）发生新发CAD。
（二）基线风险因素（Baseline Risk Factors）：队列中位Lp(a)为22.1 nmol/L，6.9%（n=84）Lp(a)≥150 nmol/L。63%（n=760）按SMART评分预测10年血管风险≥20%，8.2%（n=99）有≥40%的1年风险。标准化CAD‐PRS呈正态分布。
（三）SMART二级风险评分性能（Performance of the SMART Secondary Risk Score）：SMART评分显著预测新发CAD（子分布风险比[subdistribution hazard ratio，HR]，每SMART评分增加1%为1.03 [95% CI，1.02–1.05]；P<0.0001）。SMART单独AUC 0.69（95% CI，0.64–0.75），Brier评分0.08（95% CI，0.06–0.09）。累积发生率随SMART风险类别显示。
（四）将Lp(a)和CAD‐PRS加入SMART风险评分（Addition of Lp(a) and CAD‐PRS to the SMART Risk Score）：Lp(a)加入未显著改善预测（AUC变化，?0.001；P=0.71；Brier变化，?0.00002；P=0.69）。极端Lp(a)值（最高6.9%，≥150 nmol/L）未携带更高CAD累积发生率（Gray's P=0.43）。CAD‐PRS加入无改善（AUC变化，?0.001；P=0.73；Brier变化，?0.00002；P=0.70）。两者加入也无改善（ΔAUC，?0.002；P=0.64；Brier变化，?0.00005；P=0.57）。连续NRI不显著：SMART+Lp(a) NRI 0.01（95% CI，?0.08至0.14；P=0.61）；SMART+CAD‐PRS NRI 0.03（95% CI，?0.03至0.14；P=0.28）；SMART+Lp(a)+CAD‐PRS NRI 0.03（95% CI，?0.04至0.14；P=0.28）。
（五）亚组分析（Subgroup Analyses）：结果在预设亚组一致。年龄<60岁（429例，43例CAD，10.0%），SMART AUC 0.72（95% CI，0.62–0.83），Lp(a) ΔAUC ?0.001；P=0.84；CAD‐PRS ΔAUC +0.02；P=0.57；两者 ΔAUC +0.02；P=0.66。年龄≥60岁（773例，112事件），SMART AUC 0.66（95% CI，0.60–0.73），Lp(a) ΔAUC ?0.000；P=0.93；CAD‐PRS ΔAUC ?0.008；P=0.69。性别、糖尿病或LDL胆固醇亚组均无增量区分度。交互作用检验无显著，除孤立名义CAD‐PRS–年龄交互（P=0.02）未通过多重比较校正且无区分度改善，可能反映偶然，不认为有临床意义。
讨论部分总结与结论翻译：研究人员证明SMART二级风险评分在无CAD的缺血性卒中幸存者中提供中等区分度，性能与既往AUC 0.60–0.70一致。加入Lp(a)和CAD‐PRS未显著增加准确性；即使在年龄<60岁人群中也未改善。SMART评分2013年验证，仍是最受测试的长期二级预防风险预测模型，包含多种传统风险因素，因此难以增量。需要改善复发性血管事件预测。残余误差常归因于遗传因素或未计入风险因素。Lp(a)和CAD‐PRS代表两个强因素，但在已确诊缺血性卒中个体中效用不确定。初级预防支持Lp(a)为独立风险因素，但二级预防结果矛盾。dal‐OUTCOMES试验亚分析发现急性冠状动脉综合征后不久测Lp(a)不预测未来CAD事件。其他试验和观察研究也未发现急性冠状动脉综合征患者Lp(a)与未来CAD事件显著关系。一项荟萃分析显示Lp(a)与未来主要不良心血管事件总体关联（HR 1.4 [95% CI，1.15–1.71]），但异质性显著，在LDL浓度较低研究中更大。本研究平均LDL落在该荟萃分析较低LDL队列内，可能解释中性关系。研究不支持Lp(a)在缺血性卒中史个体中预测CAD事件的预后效用。CAD‐PRS在初级预防显示强风险分层，并识别从他汀一级预防受益最大者。二级预防中CAD‐PRS检查有限。FOURIER试验嵌套队列发现遗传风险与复发性CAD事件风险升高相关（高遗传风险HR 1.66 [95% CI，1.30–2.13]），调整临床风险因素后仍如此。本研究与这些发现矛盾，可能因仅纳入缺血性卒中幸存者而非所有动脉粥样硬化性心血管疾病；FOURIER亚组中仅18%为缺血性卒中幸存者。此外，较小人群可能限制识别小效应。UK Biobank中已确诊血管疾病者可能接受良好二级预防治疗，包括高强度他汀；优化基线药物治疗可降低绝对风险，掩盖Lp(a)和CAD‐PRS预后信号。研究人员发现该人群75%观察到的10年CAD风险低（4.3%和6.3%）。UK Biobank选择更健康和更年轻人群，但提示需要定制二级预防策略；许多个体因低10年风险可能不获益于新型昂贵抗动脉粥样硬化治疗。虽然Lp(a)和CAD‐PRS未改善风险预测，其他方式如心脏计算机断层扫描血管成像可能有助于区分风险分层，从而靶向更积极二级预防。局限性：大型人群研究但相对年轻健康，事件率降低，选择偏倚。更具代表性的真实世界队列社会经济较低、合并症较高，基线复发CAD风险更高，Lp(a)和CAD‐PRS预测效用可能仍边缘，因为复发事件可能由传统风险因素控制不佳驱动；或者如果二级预防优化率低，遗传和Lp(a)介导风险可能扩大。需要扩展到更包容多样队列。仅部分个体有CAD‐PRS数据，可能限制检测小效应。SMART评分预测多种血管终点，而研究聚焦CAD事件，因此SMART 10年风险看似高估。研究依赖医院就诊统计和初级保健记录及国家死亡登记。尽管既往研究显示UK Biobank定义结局有效。第二，155例新发CAD，检测非临床显著模型区分度改善的统计功效有限。但事后功效计算显示样本量有>90%功效检测临床有意义AUC 0.04。因此队列足以结论加入Lp(a)和CAD‐PRS未提供超过SMART二级预防评分的实质临床效用。
结论翻译：将CAD‐PRS或Lp(a)加入SMART二级预防风险评分不能改善缺血性卒中幸存者CAD事件预测。虽然这些标志物在这种情况下不增强预后风险预测模型，但对理解个体患者血管疾病潜在发病机制仍有临床价值，也可能提供有价值的治疗靶点。需要进一步工具分层心血管风险，从而帮助定制高级二级预防措施。
