《Journal of the American Heart Association》：Polygenic Determinants of Arterial Stiffness: Implications for Hypertension
编辑推荐：
背景：动脉僵硬度组分（来自衰老的结构性僵硬度与来自高血压[BP]的负荷依赖性僵硬度）是心血管疾病风险标志物。研究人员评估了血压（blood pressure, BP）多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）与动脉僵硬度之间的关系。
背景：动脉僵硬度组分（来自衰老的结构性僵硬度与来自高血压[BP]的负荷依赖性僵硬度）是心血管疾病风险标志物。研究人员评估了血压（blood pressure, BP）多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）与动脉僵硬度之间的关系。
方法：参与者（n=5804）来自MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）。研究人员使用颈动脉超声和基因组DNA测量。颈动脉脉搏波速度（carotid pulse wave velocity, PWV）由颈动脉超声计算。结构性僵硬度通过参与者特异性模型将颈动脉PWV校正至120/80 mm Hg BP计算。负荷依赖性僵硬度为总僵硬度与结构性僵硬度之差。BP PRS源自全基因组关联。关联通过多变量校正回归模型评估。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）采用两阶段最小二乘法进行。
结果：参与者年龄62.8±10.3岁。收缩压（systolic blood pressure, SBP）为133.5±20.5 mm Hg，舒张压（diastolic blood pressure, DBP）为74.27±10.28 mm Hg，脉压（pulse pressure, PP）为59.22±16.17 mm Hg。总颈动脉PWV与SBP PRS（β=0.10±0.02，P=5.25E-08）和DBP PRS（β=0.08±0.02，P=7.26E-07）相关，但与PP PRS无关（P=0.05）。负荷依赖性颈动脉PWV与SBP PRS（β=0.09±0.01，P=7.93×10?30）、DBP PRS（β=0.09±0.01，P=4.92×10?34）和PP PRS（β=0.03±0.01，P=8.18×10?5）相关。结构性颈动脉PWV与任何BP PRS均不相关。通过MR，SBP和DBP对负荷依赖性僵硬度表现出显著独立正效应（P<0.001）；在校正DBP后，仅SBP对总颈动脉PWV显著。
结论：动脉僵硬度机械组分的遗传基础存在关键差异。
研究背景：动脉僵硬度是心血管疾病（CVD）事件的确立风险因素，可提升CVD风险评估准确性。正常衰老、高血压与动脉僵硬度关系复杂，高血压既可为动脉僵硬度恶化的原因，也可为其后果。近期研究提出新框架，将总动脉僵硬度分为结构性动脉僵硬度（来自动脉壁重塑）和负荷依赖性动脉僵硬度（与血压负荷升高相关）。在中年和老年CVD风险人群中，两种组分存在异质性，且均独立贡献于高血压发生等主要不良结局。因此，需要分别考虑这两种性状，以识别动脉僵硬度疾病机制和治疗靶点。血压和高血压遗传力已被广泛认识，但动脉僵硬度的遗传基础仍有限。超过100万成人的全基因组分析发现2103个独立BP遗传信号，为BP PRS构建提供信息。研究人员利用既往BP PRS，分析动脉僵硬度性状与BP PRS之间的关联，旨在识别总、结构性和负荷依赖性僵硬度的遗传差异，为高血压提供新见解。
关键技术方法：数据来自MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，多种族动脉粥样硬化研究），为前瞻性队列，6814名45至84岁、四个种族/族裔、无临床CVD的参与者，基线为2000—2002年。当前分析纳入5804名具有基因组确认性别和祖源数据及动脉僵硬度数据者。采用B型超声测量颈动脉，计算总颈动脉PWV；以参与者特异性模型校正至120/80 mm Hg BP，得到结构性僵硬度；总僵硬度与结构性僵硬度之差为负荷依赖性僵硬度。基因组DNA经Affymetrix 6.0和Illumina HumanOmni芯片检测，并使用MiniMac4和1000 Genomes参考面板进行插补。BP PRS基于超过100万欧洲裔个体的GWAS，SBP、DBP和PP PRS分别含1780、1761和1513个全基因组显著单核苷酸多态性（SNP）。采用多变量校正回归、祖源/性别/年龄分层分析、敏感性分析和两阶段最小二乘MR。
研究结果：
基线参与者特征：当前分析纳入5804名参与者，平均年龄62.8±10.3岁，52%为女性。队列祖源分布为39% White、25% Black、13% Chinese和23% Hispanic。平均SBP为133.5±20.5 mm Hg，DBP为74.27±10.28 mm Hg，PP为59.22±16.17 mm Hg。总颈动脉PWV为7.19±1.65 m/s，结构性PWV为7.18±1.44 m/s，负荷依赖性PWV为0.01±0.61 m/s。按性别和祖源分层，僵硬度参数存在差异。
BP PRS与SBP、DBP和PP：三种BP PRS在European ancestry参与者中关联最强，在非欧洲裔群体中显著减弱，尤其Black参与者，显示BP PRS性能存在祖源异质性。MESA中SBP、DBP和PP性状与相应BP PRS强关联（P>4.96×10
?34）。
BP PRS与基线颈动脉僵硬度机制关联：在未校正模型中，总颈动脉僵硬度与SBP PRS（β=0.10±0.02，P=5.25E-08）和DBP PRS（β=0.08±0.02，P=7.26E-07）相关，但与PP PRS无关（β=0.04±0.02，P=0.05）。负荷依赖性颈动脉僵硬度与SBP PRS（β=0.09±0.01，P=7.93×10
?30）、DBP PRS（β=0.09±0.01，P=4.92×10
?34）和PP PRS（β=0.03±0.01，P=8.18×10
?5）相关。结构性颈动脉僵硬度与任何BP PRS均不相关（均P>0.05）。
按祖源分层的关联：总颈动脉僵硬度与SBP PRS在European American（EA）中显著（β=0.09±0.03，P=0.0004），其他祖源组无显著关联；总僵硬度与DBP PRS在Hispanic中显著（β=0.15±0.04，P=0.0001）。负荷依赖性僵硬度与SBP和DBP PRS在EA（均P≤7.48E-19）、Hispanic（均P≤4.45E-15）和Chinese（均P≤2.36E-05）中显著；Black中无显著关联；PP PRS在任何祖源组均无显著关联。PRS对BP性状的效应在Black中最弱，SBP为1.12、DBP为0.62、PP为0.98，仅为EA的31%至42%。
按性别分层的关联：总体相似，但总颈动脉僵硬度与DBP的关联在男性中不显著（β=0.06±0.03，P=0.02），在女性中显著（β=0.12±0.02，P=4.62E-06）。负荷依赖性颈动脉僵硬度在男性和女性中均与PRS显著相关；负荷依赖性僵硬度与PP PRS仅男性显著（β=0.03±0.01，P=0.001）。结构性颈动脉僵硬度与三种BP PRS均无显著关联。
按年龄分层的关联：负荷依赖性僵硬度的关联在<65岁和≥65岁两个年龄层中均稳健；总颈动脉和结构性僵硬度的关联在年轻层中主要无显著，但在≥65岁参与者中SBP PRS显著。
多变量模型和敏感性分析：纳入年龄、性别和祖源后，负荷依赖性僵硬度与SBP PRS（β=0.05±0.01，P<0.0001）和DBP PRS（β=0.06±0.01，P<0.0001）相关；总颈动脉僵硬度与SBP PRS（β=0.07±0.02，P=0.003）和DBP PRS（β=0.05±0.02，P=0.04）相关；结构性僵硬度无显著关联（均P>0.22）。校正基线SBP后，负荷依赖性僵硬度仍与SBP和DBP PRS相关（P<0.001），总颈动脉和结构性僵硬度不相关（均P>0.2）。敏感性分析中，仅SBP PRS特有SNP与负荷依赖性僵硬度相关（β=0.02±0.01，P=0.006），总颈动脉和结构性僵硬度不相关（P>0.3）；重叠SNP与总颈动脉僵硬度（β=?0.05±0.02，P=0.01）和负荷依赖性僵硬度（β=?0.02±0.01，P=0.04）呈中度负相关，与结构性僵硬度不相关（β=?0.03±0.02，P=0.06）。
MR：每10 mm Hg增加使负荷依赖性僵硬度增加，SBP为0.159、DBP为0.340（均P<0.001），校正年龄、性别和种族后显示对负荷依赖性僵硬度有显著直接因果效应。对于总动脉僵硬度，SBP在校正DBP后保留显著正直接效应（每10 mm Hg β=0.303，P=0.005），DBP无独立关联（每10 mm Hg β=0.105，P=0.640）。结构性僵硬度未分析。
讨论总结：研究人员评估了新型动脉僵硬度性状与BP PRS之间的关联。总动脉和负荷依赖性僵硬度与SBP PRS和DBP PRS稳健相关，即使校正年龄、祖源和性别后仍存在；相反，结构性僵硬度与任何BP PRS均无显著关联，但在≥65岁参与者中SBP PRS例外。MR分析表明，SBP和DBP均因果性增加负荷依赖性僵硬度，而校正DBP后仅SBP因果性增加总僵硬度。负荷依赖性僵硬度作为高血压风险评估和管理的有前景生物标志物，可能提供超越传统总僵硬度和单纯BP的CVD风险信息。负荷依赖性僵硬度与结构性僵硬度同BP PRS关联的巨大差异，支持两种指标遗传上不同：负荷依赖性僵硬度主要受BP急性变化所致机械力影响，BP PRS可能更直接捕获动脉壁负荷力学；结构性僵硬度主要来自衰老相关动脉壁结构变化，受胶原、弹性蛋白和纤维蛋白组成改变影响，可能更接近胆固醇代谢和动脉粥样硬化等遗传决定因素。研究中祖源差异与PRS基于欧洲裔GWAS有关，Black中性能衰减，可能还涉及社会决定因素。局限性包括需进一步探索直接贡献于僵硬度机制的特定遗传位点、BP PRS基于EA、中心BP未在第一轮检查中测量、MR无法测试反向因果，以及需大规模多祖源BP GWAS开发多祖源和祖源分层PRS。
结论翻译：本研究强调，结构性和负荷依赖性动脉僵硬度存在不同遗传机制。研究人员证明，负荷依赖性动脉僵硬度的主要遗传决定因素是导致SBP变异的基因。观察到的不同人口亚组遗传关联差异也可能有助于个体化理解和处理动脉僵硬度。随着进入精准医学时代，这些发现为遗传学与心血管健康的交叉领域提供了关键见解，为基于个体化风险谱的靶向干预开辟了途径。
