ω-6多不饱和脂肪酸与外周动脉疾病：基于9项国际前瞻性研究的个体参与者水平分析

《Journal of the American Heart Association》：Omega‐6 Polyunsaturated Fatty Acids and Peripheral Artery Disease: An Individual Participant‐Level Analysis of 9 International Prospective Studies

　　

摘要 背景：ω-6多不饱和脂肪酸（omega-6 polyunsaturated fatty acids，omega-6 PUFAs）此前已被证实与多项外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）危险因素相关。研究人员在一项多队列分析中研究了各单一omega-6多不饱和脂肪酸与新发外周动脉疾病之间的关联。 方法：该研究在FORCE（脂肪酸与结局研究联盟，Fatty Acids and Outcomes Research Consortium）中来自9个队列的参与者（N=137 704；PAD病例数=2014）中开展，这些参与者在基线时均无临床外周动脉疾病。研究于基线时测定omega-6多不饱和脂肪酸水平，中位随访时间为14年。研究人员在各队列中分别采用Cox比例风险回归模型，评估omega-6多不饱和脂肪酸（以连续型队列标准化组间五分位间距[第10和第90百分位数omega-6多不饱和脂肪酸中位数之差]及队列特异性五分位数表示）与新发临床外周动脉疾病之间的关联，并对预设协变量进行校正。采用逆方差加权荟萃分析计算合并风险比（hazard ratios，HRs）及95%置信区间（CIs）。 结果：全部9个队列均测定了亚油酸（linoleic acid，LA），8个队列测定了花生四烯酸（arachidonic acid，AA）（N=33 541；PAD病例数=1766），7个队列测定了二高-γ-亚麻酸（dihomo-γ-linolenic acid，DGLA）和γ-亚麻酸（γ-linolenic acid，GLA）（N=29 861；PAD病例数=1686），6个队列测定了二十碳二烯酸（eicosadienoic acid，EDA）（N=27 538；PAD病例数=1435）。仅亚油酸与新发外周动脉疾病风险降低相关（第5五分位数对比第1五分位数：HR，0.75 [95% CI，0.64–0.89]；P=0.0009）。结果在年龄、性别、糖尿病状态或吸烟状态方面均无统计学显著差异。 结论：研究结果表明，omega-6多不饱和脂肪酸亚油酸可能对外周动脉疾病具有保护作用，而其他omega-6多不饱和脂肪酸与外周动脉疾病发病率无关联。这进一步证明，omega-6多不饱和脂肪酸与疾病的关系应按单一脂肪酸分别评估，而非作为总omega-6多不饱和脂肪酸合并评估。

论文解读：ω-6多不饱和脂肪酸与外周动脉疾病——基于9项国际前瞻性队列的个体水平荟萃分析

一、研究背景与问题提出

外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）以下肢主要传导动脉中阻塞性动脉粥样硬化斑块的存在为特征，是一种日益增长的心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）负担。与外周动脉疾病患者相比，无此疾病的个体心血管死亡风险高出3至6倍。此外，外周动脉疾病患者发生截肢等不良肢体结局的风险也显著升高。目前，外周动脉疾病的预防和治疗主要聚焦于心血管危险因素的干预，其依据多来自冠心病（coronary heart disease，CHD）研究。

多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）与动脉粥样硬化性心血管疾病相关。既往研究多集中于omega-3多不饱和脂肪酸，而omega-6多不饱和脂肪酸的研究结果尚不明确，尤其是与外周动脉疾病的关系。亚油酸（linoleic acid，LA；18:2n6）是一种必需脂肪酸，也是膳食和血液中最主要的omega-6多不饱和脂肪酸，此前已被发现与更健康的踝臂指数（一种亚临床外周动脉疾病的测量指标）相关。亚油酸仅来源于膳食，可代谢产生γ-亚麻酸（γ-linolenic acid，GLA；18:3n6）和二高-γ-亚麻酸（dihomo-γ-linolenic acid，DGLA；20:3n6）等中间产物，以及更为丰富的花生四烯酸（arachidonic acid，AA；20:4n6）。二十碳二烯酸（eicosadienoic acid，EDA；20:2n6）同样来源于亚油酸，可代谢为二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸。尽管亚油酸及其omega-6代谢产物已在外周动脉疾病危险因素方面得到广泛研究，但针对omega-6多不饱和脂肪酸与外周动脉疾病本身关联的研究仍十分缺乏。基于此，研究人员开展了这项大规模多队列分析，旨在评估各单一循环omega-6多不饱和脂肪酸水平与新发外周动脉疾病之间的关联。

二、研究设计与主要技术方法

该研究在FORCE（脂肪酸与结局研究联盟，Fatty Acids and Outcomes Research Consortium）框架内开展，纳入来自4个国家（芬兰、瑞典、英国和美国）的9个前瞻性队列，包括60YO（斯德哥尔摩60岁人群队列）、ARIC（社区动脉粥样硬化风险研究）、CHS（心血管健康研究）、FHS（弗雷明汉心脏研究）、KIHD（库奥皮奥缺血性心脏病危险因素研究）、MESA（多种族动脉粥样硬化研究）、UK Biobank（英国生物银行）、WHIMS（妇女健康倡议记忆研究）及EPIC-Norfolk（欧洲癌症与营养前瞻性调查-诺福克队列）。研究共纳入137 704名参与者，其中新发外周动脉疾病病例2014例，中位随访14年。各队列脂肪酸测量所用生物样本类型不同（总血浆/血清、血浆/血清磷脂、红细胞及胆固醇酯），脂肪酸以占所测总脂肪酸的百分比表示。研究采用Cox比例风险回归模型在各队列内分别评估omega-6多不饱和脂肪酸（以连续型队列标准化组间五分位间距及队列特异性五分位数表示）与新发临床外周动脉疾病之间的关联，并对年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、体质指数等预设协变量进行校正，随后采用逆方差加权固定效应荟萃分析合并各队列的风险比（hazard ratios，HRs）及95%置信区间（CIs）。研究还通过留一法敏感性分析、限制性立方样条元回归评估潜在非线性关联，并按年龄、性别、糖尿病状态和吸烟状态进行亚组分析。

三、研究结果

基线特征与脂肪酸测量：9个队列共纳入137 704名参与者，中位随访14年，共发生2014例新发外周动脉疾病。亚油酸在全部9个队列中均有测量，花生四烯酸在8个队列中测量（N=33 541；PAD病例数=1766），二高-γ-亚麻酸和γ-亚麻酸在7个队列中测量（N=29 861；PAD病例数=1686），二十碳二烯酸在6个队列中测量（N=27 538；PAD病例数=1435）。参与者平均年龄65岁，51%为女性，各队列平均体质指数均处于超重范围。

主要关联分析：亚油酸是唯一与新发外周动脉疾病呈统计学显著负相关的omega-6多不饱和脂肪酸（连续型组间五分位间距：HR，0.78 [95% CI，0.68–0.89]；P<0.0001；第5五分位数对比第1五分位数：HR，0.75 [95% CI，0.64–0.89]；P=0.0009）。其他omega-6多不饱和脂肪酸均未达到统计学显著性：花生四烯酸（连续型：HR，0.96 [95% CI，0.84–1.09]；P=0.513）、二高-γ-亚麻酸（连续型：HR，0.96 [95% CI，0.84–1.10]；P=0.541）、二十碳二烯酸（连续型：HR，0.94 [95% CI，0.84–1.06]；P=0.317）及γ-亚麻酸（连续型：HR，1.02 [95% CI，0.92–1.12]；P=0.747）均与外周动脉疾病无显著关联。留一法敏感性分析显示，无论排除哪个队列，结果均保持一致。各关联的异质性检验显示，连续型模型中亚油酸、二十碳二烯酸、γ-亚麻酸和二高-γ-亚麻酸的I²均为0.0%，花生四烯酸的I²为20.2%。

亚组分析：按年龄（<65岁、≥65岁）、性别（男性、女性）、糖尿病状态（有、无）及吸烟状态（当前吸烟、既往吸烟、从不吸烟）进行的亚组分析显示，经Bonferroni校正后，各亚组间关联无统计学显著差异。亚油酸与较低外周动脉疾病风险的关联在<65岁组（HR，0.69 [95% CI，0.55–0.86]）、男性（HR，0.76 [95% CI，0.64–0.91]）、女性（HR，0.79 [95% CI，0.63–0.98]）、无糖尿病者（HR，0.77 [95% CI，0.67–0.90]）、当前吸烟者（HR，0.68 [95% CI，0.53–0.88]）及从不吸烟者（HR，0.75 [95% CI，0.58–0.97]）中均保持一致。

四、讨论与结论

该研究是首个评估循环omega-6多不饱和脂肪酸与新发外周动脉疾病关联的多队列分析。研究结果与既往关于亚油酸对动脉粥样硬化性心血管疾病有益作用的证据一致。此前一项纳入310 602名个体、12 479例冠心病事件的荟萃分析显示，亚油酸最高四分位数对比最低四分位数与冠心病事件风险降低15%相关。FORCE联盟另一项纳入30个前瞻性观察性研究的分析发现，较高的循环及脂肪组织亚油酸水平与总心血管疾病、心血管死亡及缺血性卒中风险呈负相关。既往关于膳食亚油酸增加动脉粥样硬化性心血管疾病风险的假设，主要基于亚油酸摄入可升高组织花生四烯酸水平进而促进炎症介质的观点，但多项研究已表明，膳食亚油酸强化可降低炎症水平，且亚油酸摄入对花生四烯酸水平的影响甚微。亚油酸可能通过降低低密度脂蛋白胆固醇、改善血糖控制和胰岛素敏感性等机制发挥保护作用。花生四烯酸与外周动脉疾病呈零关联，这与既往研究中花生四烯酸与冠心病无关联的结果一致。

该研究的优势在于采用统一的暴露、结局和分析方案以最大限度减少研究间异质性，使用循环omega-6多不饱和脂肪酸作为客观生物标志物，避免了膳食评估方法常见的回忆偏倚和测量误差，且新发外周动脉疾病事件数量充足，统计效能较高。研究局限性包括脂肪酸仅在基线时测量一次，未能捕捉随时间的变化；并非所有队列均测量了全部omega-6多不饱和脂肪酸；外周动脉疾病定义较为严格，可能遗漏轻度或早期病例；研究对象以欧洲裔人群为主，结果外推至其他种族和族裔可能受限。

研究结论：在这项纳入9个前瞻性队列的荟萃分析中，较高的循环omega-6多不饱和脂肪酸亚油酸水平与新发外周动脉疾病发病率降低相关。研究结果提示，较高的亚油酸摄入量可能降低外周动脉疾病风险。此外，本研究结果支持按单一omega-6多不饱和脂肪酸分别评估其与疾病的关联，而非总是合并评估。由于这是首个关于omega-6多不饱和脂肪酸与外周动脉疾病关联的报告，仍需进一步研究以确认这些发现，并纳入更多样化的研究人群。