《Journal of the American Heart Association》：Plasma Glutamine and Glutamate in Relation to Clinical Outcomes After Ischemic Stroke: A Multicenter Prospective Study
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背景：谷氨酰胺（glutamine，Gln）和谷氨酸（glutamate，Glu）被认为在神经元稳态和代谢调节中发挥关键作用，有潜力成为卒中的预后生物标志物。本研究旨在评估血浆Gln、Glu和谷氨酰胺/谷氨酸比值（glutamine-to-glutamate
背景：谷氨酰胺（glutamine，Gln）和谷氨酸（glutamate，Glu）被认为在神经元稳态和代谢调节中发挥关键作用，有潜力成为卒中的预后生物标志物。本研究旨在评估血浆Gln、Glu和谷氨酰胺/谷氨酸比值（glutamine-to-glutamate ratio，GGR）与缺血性卒中患者不良临床结局的关联。
方法：本研究是对多中心CATIS（中国急性缺血性卒中降压试验，China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke）的二次分析，共纳入3499例缺血性卒中患者。研究人员采用超高效液相色谱-串联质谱法（ultraperformance liquid chromatography–tandem mass spectrometry）在入院24小时内测定血浆Gln和Glu水平。主要结局为缺血性卒中后3个月时的不良功能结局（死亡或重度残疾）。次要结局包括重度残疾、全因死亡和心血管事件。研究人员评估了Glu代谢物的风险区分和重分类能力。
结果：与最低四分位数相比，最高四分位数的多变量校正比值比（odds ratio，OR）为：Gln 0.37（95% CI，0.28–0.47），Glu 2.05（95% CI，1.60–2.62），GGR 0.37（95% CI，0.29–0.48）（趋势P均<0.001）。约9%的Glu代谢物与不良功能结局的关联由炎症和胰岛素抵抗的复合标志物介导。将Gln、Glu和GGR纳入传统危险因素模型可改善不良功能结局的风险区分和分层，C统计量增加（从0.831至0.842–0.848），净重分类指数（22.9%–31.0%）和综合判别改善指数（1.1%–1.6%）均增加（均P<0.05）。
结论：血浆Gln、Glu和GGR与不良临床结局相关，对缺血性卒中患者具有预后意义。
注册：URL: https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT01840072。
**论文解读：血浆谷氨酰胺、谷氨酸及谷氨酰胺/谷氨酸比值与缺血性卒中预后的多中心前瞻性研究**
**一、研究背景与目的**
缺血性卒中具有高致残率和高死亡率，已成为全球重大的健康负担。在临床管理中，识别可靠的预后生物标志物对于风险分层和干预决策至关重要。谷氨酰胺（glutamine，Gln）和谷氨酸（glutamate，Glu）是一对代谢偶联氨基酸，参与三羧酸循环能量代谢、氨解毒和谷胱甘肽抗氧化系统。Glu是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，脑缺血时细胞外Glu异常升高会引发钙超载，导致神经元损伤；而Glu-Gln循环在维持神经元-星形胶质细胞之间Glu稳态中发挥神经保护作用。流行病学研究提示，血浆Glu水平升高与2型糖尿病、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）及卒中发生风险相关；Gln具有抗炎和维持心血管稳态的作用，饮食Gln摄入与CVD风险降低相关；谷氨酰胺/谷氨酸比值（GGR）则被视为代谢和炎症状态的标志物。然而，基于人群的Gln、Glu和GGR水平与缺血性卒中后不良临床结局关系的前瞻性证据仍然有限。因此，研究人员利用CATIS（中国急性缺血性卒中降压试验）数据，旨在评估血浆Gln、Glu和GGR与缺血性卒中后3个月内不良功能结局、重度残疾、全因死亡和心血管事件的关联，并评估其增量预测价值。
**二、研究设计与方法概述**
该研究是CATIS的多中心前瞻性二次分析。CATIS在中国26家医院开展，纳入2009年8月至2013年5月间发病48小时内的急性缺血性卒中患者；本次分析最终纳入具有血浆样本的3499例患者（男性2235例，女性1264例），平均年龄61.8±10.9岁。研究人员采用超高效液相色谱-串联质谱法（ultraperformance liquid chromatography–tandem mass spectrometry）在入院24小时内测定血浆Gln和Glu水平，并计算GGR。主要结局为3个月时死亡或重度残疾（改良Rankin量表[modified Rankin Scale，mRS]评分3–6），次要结局包括重度残疾（mRS 3–5）、全因死亡和心血管事件。统计方法包括多变量logistic回归和Cox比例风险回归、限制性立方样条分析、亚组分析、C-反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（comprehensive C-reactive protein-triglyceride-glucose index，CTI）介导分析，以及C统计量、净重分类指数（net reclassification index，NRI）和综合判别改善指数（integrated discrimination improvement，IDI）评价预测性能。
**三、主要研究结果**
**1. 基线特征**
研究人员根据血浆Gln、Glu和GGR四分位数分组比较了基线特征。结果显示，血浆Gln较高的患者更可能为年龄较大、男性，且基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分较低、入院血压、空腹血糖和总胆固醇较低，糖尿病患病率较低。而血浆Glu较高的患者倾向于更年轻、男性、吸烟和饮酒，NIHSS评分及代谢指标较高。GGR较高的患者则相反。
**2. 血浆Gln、Glu和GGR水平与不良结局**
3个月随访期间，共发生879例（25.1%）不良功能结局（死亡或重度残疾），773例（22.1%）重度残疾，106例（3.0%）全因死亡，100例（2.9%）心血管事件。多变量校正后，与最低四分位数相比，最高四分位数发生主要结局的OR为：Gln 0.37（95% CI，0.28–0.47），Glu 2.05（95% CI，1.60–2.62），GGR 0.37（95% CI，0.29–0.48）（趋势P均<0.001）。Gln、Glu和GGR每增加1个标准差（对数转换）分别与主要结局风险降低21%、增加34%和降低85%相关。限制性立方样条分析显示，Gln和GGR与主要结局呈线性负相关，Glu呈线性正相关（线性P<0.001）。亚组分析未发现随机化降压干预、卒中亚型、发病至入院时间或入院NIHSS评分存在显著交互作用。CTI对Gln、Glu、GGR与主要结局关联的介导比例分别为9.1%、7.5%和9.0%。
**3. 次要结局分析**
对于重度残疾，最高四分位数与最低相比的多变量校正OR为：Gln 0.38（95% CI，0.29–0.49），Glu 2.15（95% CI，1.66–2.79），GGR 0.36（95% CI，0.27–0.47）（趋势P均<0.001）。在3个月mRS评分有序分布方面，极端四分位数比较的OR为：Gln 0.56（95% CI，0.47–0.67），Glu 1.45（95% CI，1.22–1.72），GGR 0.61（95% CI，0.51–0.72）（趋势P均<0.001）。Gln水平与全因死亡风险呈负相关，最高四分位数对应HR为0.46（95% CI，0.25–0.85）；但Glu和GGR与全因死亡及心血管事件的关联未达到统计学显著性。
**4. 预测性能**
将Gln、Glu或GGR加入传统危险因素基础模型后，主要结局的C统计量从0.831分别提高至0.842、0.842和0.848（差异均有统计学意义）。类别自由的净重分类指数增量分别为28.5%（Gln）、22.9%（Glu）和31.0%（GGR），综合判别改善指数增量分别为1.4%、1.1%和1.6%，均P<0.05，表明三种代谢标志物能显著改善风险区分和重分类。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，该大规模多中心队列研究首次基于人群证据将Gln和Glu的预后效应延伸至缺血性卒中患者。机制上，Glu的兴奋性毒性是缺血性神经元损伤的主要驱动因素；而Gln可能通过支持星形胶质细胞和神经元对突触间隙Glu的清除（Glu-Gln循环）以及减轻氧化应激和炎症来发挥神经保护作用。CTI介导比例不足10%，提示Glu和Gln的预后影响可能更多经由中枢神经系统直接机制而非全身性炎症/胰岛素抵抗所介导。研究优势包括大样本、多中心标准化方案、充分校正混杂因素；局限性包括CATIS排除重度患者导致选择偏倚，存在潜在残余混杂，采血时间可变，且仅在急性期单次测量，无法评估动态变化。
结论：研究人员发现血浆Gln水平和GGR升高与缺血性卒中患者不良结局风险降低相关，而高Glu浓度则独立预测更差的预后。这些发现增强了缺血性卒中的风险分层，凸显Glu和Gln作为缺血性卒中管理中潜在预后生物标志物的价值。
