老年人轻度或微量瓣膜异常与心脏重构的关联：ARIC研究

《Journal of the American Heart Association》：Associations of Mild or Trace Valvular Abnormalities With Cardiac Remodeling in Older Adults: The ARIC Study

　　

背景：轻度或微量瓣膜异常对心脏重构的影响尚不明确，尽管其与不良心血管结局相关。方法：研究人员利用ARIC（社区动脉粥样硬化风险研究）2011—2013年4684名66～90岁参与者的数据，采用多变量线性回归模型，检验轻度/微量瓣膜异常（主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流、二尖瓣反流）与心脏参数的横断面关联。心脏参数包括心脏结构（如左心室质量指数）、收缩功能（如射血分数）、舒张功能及生物标志物（如高敏心肌肌钙蛋白T）。结果：轻度主动脉瓣狭窄患病率为4.3%，轻度/微量主动脉瓣反流为10.9%，轻度/微量二尖瓣反流为44.7%。二尖瓣反流与心脏指标的关联最一致（左心室质量指数5.48 g/m² [95% CI，4.38～6.57 g/m²]；射血分数?1.92% [95% CI，?2.29%～?1.54%]；高敏心肌肌钙蛋白T 0.08 log ng/L [95% CI，0.05～0.12 log ng/L]）。主动脉瓣狭窄与心室充盈受损（E/e′侧壁比值2.00 [95% CI，1.48～2.53]）和生物标志物升高（高敏心肌肌钙蛋白T 0.17 ng/L [95% CI，0.09～0.25 ng/L]）相关，而主动脉瓣反流与心脏结构恶化（左心室质量指数3.52 [95% CI，1.76～5.28 g/m²]）和收缩功能障碍（射血分数?1.54% [95% CI，?2.14%～?0.94%]）相关。在异常总数与所检查的所有心脏参数之间还观察到剂量-反应关系。结论：轻度/微量二尖瓣反流与所检查的所有心脏参数关联最一致。主动脉瓣狭窄与E/e′侧壁比值及高敏心肌肌钙蛋白T升高相关，而主动脉瓣反流与心脏结构和射血分数恶化相关。本研究支持这些轻度/微量瓣膜异常存在病理生理学贡献的可能性。

瓣膜性心脏病是心力衰竭和心律失常的重要原因，并增加死亡率。即使轻度或微量瓣膜异常也与长期不良心血管结局相关。既往动物模型显示，二尖瓣反流可通过激活雷帕霉素通路引起心肌细胞延长和肌节破坏；人体心肌活检研究也提示，在中等主动脉瓣狭窄的较早期临床阶段，以肌酸激酶通量降低为特征的能量功能障碍先于左心室收缩功能下降。然而，既往观察性研究主要集中于二尖瓣反流，且多在50岁以下成人或晚期二尖瓣反流患者中开展；尚未有研究在老年人群中同时评估多种轻度/微量瓣膜异常与心脏结构功能的关系。因此，研究人员利用ARIC（社区动脉粥样硬化风险研究）的数据，评估主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流和二尖瓣反流3种主要左侧瓣膜病变与心脏结构、功能、损伤和负荷指标的关系。

研究人员利用ARIC研究第5次随访（2011—2013）4684名66～90岁社区居民资料，排除中重度瓣膜病。超声心动图采用二维/多普勒/三维技术，由认证技师采集、核心阅片中心盲法分析并经III级或美国超声心动图学会（ASE）认证心脏病专家复核；瓣膜异常按ARIC方案分类（主动脉瓣狭窄按最大跨瓣流速[Vmax]，主动脉瓣反流采用定性评估，二尖瓣反流按反流束面积/左房面积比）。心脏指标包括左心室质量指数（LVMI）、左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）、射血分数（EF）、整体纵向应变（GLS）、左心房容积指数（LAVI）、E/e′侧壁比值、高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）和N末端前B型利钠肽（NT-proBNP）。采用多变量线性回归和logistic回归，调整年龄、性别、种族、研究中心、吸烟、教育、体质指数、糖尿病、收缩压、血脂、降压药、他汀和估算肾小球滤过率（eGFR）；敏感性分析包括3种瓣膜异常相互调整、排除心房颤动（n=382）、调整LVEDVI/EF/LAVI以探索标志物关联的介导作用。

参与者特征：研究参与者平均年龄75.4岁（SD 5.1），58.0%为女性，20.3%为黑人。轻度主动脉瓣狭窄患病率为4.3%，轻度/微量主动脉瓣反流为10.9%（其中轻度0.4%、微量10.4%），轻度/微量二尖瓣反流为44.7%（其中轻度4.2%、微量40.5%）。与无相应瓣膜异常者相比，有主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流或二尖瓣反流者年龄更大、更可能为白人、eGFR更低；主动脉瓣狭窄者收缩压较低、糖尿病患病率较高，而主动脉瓣反流或二尖瓣反流者收缩压较高、糖尿病患病率较低。

各类瓣膜异常与心脏指标：在多变量调整后，每种瓣膜异常均与几乎所有心脏指标的恶化独立相关。左心室结构方面，二尖瓣反流与LVMI的差异为5.48 g/m²（95% CI，4.38～6.57），主动脉瓣反流为3.52 g/m²（1.76～5.28），主动脉瓣狭窄为3.27 g/m²（0.58～5.96）；LVEDVI差异也以二尖瓣反流最大。收缩功能方面，主动脉瓣反流是唯一与EF（?1.54%，95% CI，?2.14～?0.94）和GLS（0.57%，95% CI，0.34～0.80）均显著相关的异常，但EF差异绝对值以二尖瓣反流最大（?1.92%，95% CI，?2.29～?1.54）。舒张功能方面，LAVI以二尖瓣反流关联最强（4.76 mL/m²），其次为主动脉瓣狭窄（3.74 mL/m²）和主动脉瓣反流（1.93 mL/m²）；E/e′侧壁比值与主动脉瓣狭窄（2.00，95% CI，1.48～2.53）和二尖瓣反流（0.45，95% CI，0.24～0.67）相关，但与主动脉瓣反流无关。标志物方面，hs-cTnT在主动脉瓣狭窄（0.17 log ng/L，95% CI，0.09～0.25）和二尖瓣反流（0.08 log ng/L，95% CI，0.05～0.12）中升高，NT-proBNP与3种瓣膜异常均相关且以二尖瓣反流最强。使用临床阈值建模时，二尖瓣反流对左心室肥厚、左心室扩大、EF降低、左心房扩大和NT-proBNP升高的比值比最高；主动脉瓣反流对左心室结构和收缩功能关联更稳健，主动脉瓣狭窄对舒张功能障碍和hs-cTnT升高关联更强。同时纳入3种瓣膜异常或排除心房颤动后结果基本一致。

瓣膜异常总数与心脏指标：41.9%的参与者有1种、8.1%有2种、0.6%有3种轻度/微量瓣膜异常。瓣膜异常总数（0、1、≥2）与所有心脏参数呈剂量-反应关系，例如LVMI差异从4.71 g/m²增至8.49 g/m²，EF差异从?1.55%增至?2.58%，NT-proBNP差异从0.42增至0.64。对NT-proBNP升高（≥300 pg/mL），1种异常校正比值比为2.48（95% CI，2.08～2.95），≥2种为3.57（95% CI，2.75～4.63）。hs-cTnT和NT-proBNP的关联在调整LVEDVI、EF和LAVI后减弱，仅NT-proBNP仍显著。

讨论与结论：与既往研究相比，本研究聚焦轻度/微量瓣膜异常，首次在同一人群中同时评估3种左侧瓣膜异常与心脏参数，并利用ARIC研究中全面的超声心动图指标和心脏生物标志物，还发现瓣膜异常总数与所有心脏参数的显著分级关联。虽然LVMI差异3～5 g/m²、EF降低约2%看似较小，但既往研究提示这些微小差异在人群水平可转化为有临床意义的心血管事件或心力衰竭风险增加，因此轻度/微量瓣膜异常可能反映真实的心脏重构。LAVI和NT-proBNP是唯一与3种瓣膜异常均一致的指标，可能成为总体瓣膜状态的潜在指标。主动脉瓣狭窄与hs-cTnT的较强关联提示该标志物在其临床监测中可能具有价值。剂量-反应关系则提示应重视多瓣膜异常的整体负荷而非单个瓣膜。研究局限性包括横断面设计无法确定因果、瓣膜严重度定义未完全遵循现行指南、样本限于老年黑人或白人、GLS阈值缺乏统一标准、异常总数主要由高患病率的二尖瓣反流驱动、多重比较和残余混杂可能。结论：研究人员发现轻度或微量主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流和二尖瓣反流与心脏结构、功能、损伤和负荷指标存在独立关联；其中二尖瓣反流与广泛心脏指标关联最全面，主动脉瓣狭窄与舒张功能障碍和心肌损伤标志物显著相关，主动脉瓣反流与心脏结构和收缩功能差异显著相关；研究结果支持这些轻度/微量瓣膜异常可能具有病理生理学贡献。