体重指数、缬沙坦与早期肥厚型心肌病心肌重构的关系：基于随机对照VANISH试验的二次分析

《Journal of the American Heart Association》：Body Mass Index, Valsartan, and Myocardial Remodeling in Early‐Stage Hypertrophic Cardiomyopathy: A Secondary Analysis of the Randomized VANISH Trial

　　

摘要 背景 肥胖与显性肥厚型心肌病（HCM）的不良结局相关，但体重指数（BMI）升高在早期HCM中的患病率及其影响尚不明确。 方法 在这项对随机对照VANISH（缬沙坦减缓早期肌小节HCM疾病进展）试验的事后分析中，研究人员根据基线BMI将参与者分为非升高组和升高组（年龄<18岁者定义为BMI≥同年龄性别第85百分位数；年龄≥18岁者定义为BMI≥25 kg/m2）。研究人员评估了基线BMI及2年BMI变化与运动能力（峰值摄氧量[mL·kg-1·min-1]）和心脏影像参数之间的关系。 结果 在171名（96%）参与者中（平均年龄23±10岁；39%为女性；97%为白人），82人（48%）BMI未升高，89人（52%）BMI升高。在校正协变量后，较高的基线BMI与较低的峰值摄氧量、较低的左心室收缩和舒张功能、较高的左心室质量以及较高的心房、心室和细胞外容积相关。同样，2年内BMI增幅越大，峰值摄氧量下降越多，左心室质量增加也越多。BMI升高的参与者在2年内更可能出现晚期钆增强（LGE）（校正后比值比[OR]为3.6 [95% CI, 1.1–11.9]；P=0.033）。与安慰剂相比，缬沙坦似乎可适度减缓2年内的体重增长（校正后平均差异为?3.1% [95% CI, ?6.2至?0.1%]；P=0.042）。基线BMI并未改变缬沙坦对心脏重构的作用（交互作用P=0.96）。 结论 在早期HCM中，BMI升高很常见，并与更显著的肥厚性、离心性和纤维性重构相关。2年内BMI的增加与更明显的表型进展相关。这些发现表明，预防和治疗BMI升高可能有助于减缓HCM的进展。 注册信息 网址：https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT01912534。

论文解读：体重指数对早期肥厚型心肌病患者心肌重构与运动能力的影响——基于VANISH试验的二次分析

一、研究背景

肥厚型心肌病（HCM）是一种常见的遗传性心脏病，尤其在携带肌小节基因变异且发病较早的患者中，其终身致残率较高。肥胖在成年HCM患者中普遍存在，并与不良临床结局密切相关。然而，超重和肥胖是否与早期阶段HCM的表型进展有关，目前尚不确定。针对这一证据空白的研究对于制定预防性治疗策略具有重要意义。因此，本研究旨在探讨体重指数（BMI）及其动态变化与早期肌小节HCM患者运动能力和心肌重构之间的相互关系。

二、研究目的与方法概述

本研究是一项对随机对照VANISH（缬沙坦减缓早期肌小节HCM疾病进展）试验的事后二次分析。研究人员分析了来自国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的VANISH试验数据，该试验于2014年4月至2017年5月在巴西、加拿大、丹麦和美国共17个研究中心招募受试者。主要关键技术方法包括：

1. 1.
   暴露因素定义：将BMI作为分类变量（非升高/升高）和连续变量进行分析。对于儿童参与者，升高定义为BMI≥同年龄性别第85百分位数；对于成人，定义为BMI≥25 kg/m²。
2. 2.
   心肺运动试验（CPET）：采用标准Bruce跑步机方案，以峰值摄氧量（peak VO₂，单位mL·kg^-1·min^-1）作为衡量运动能力的主要指标。
3. 3.
   心脏结构与功能评估：通过超声心动图和心脏磁共振（CMR）成像评估心脏结构及功能参数，包括左心室质量指数（LV mass index）、最大左心室壁厚度、左心室舒张末期和收缩末期容积指数、左心房容积指数、二尖瓣环舒张早期峰值速度（E′ velocity）和收缩期峰值速度（S′ velocity）。此外，还评估了晚期钆增强（LGE）、细胞外容积指数（iECV）和细胞内容积指数（iICV）。
4. 4.
   统计分析方法：使用带有限制性立方样条的线性回归模型评估BMI与各参数的关联，并调整了年龄、性别、基因型、药物使用等协变量。

三、研究结果

1. 患者人群与基线特征

在171名（占原始试验96%）参与者中（平均年龄23±10岁，39%为女性，97%为白人），89人（52%）基线BMI升高，其中50人（29%）为超重，39人（23%）为肥胖。在儿童（n=66）和成人（n=105）参与者中，分别有22人（33%）和67人（64%）BMI升高。较高的BMI与年龄较大、男性、血压较高以及心电图PR、QRS、QTc间期延长相关。

2. 体重与BMI的时间轨迹

在2年的随访期间，VANISH参与者的BMI平均增加了1.2 kg/m²（95% CI, 0.9–1.5），但个体间差异显著。基线BMI较低和年龄较小的参与者BMI增幅更大。到2年时，14名（17%）基线BMI正常的参与者发展为超重或肥胖。

3. BMI与心肌重构

在基线时，较高的BMI与更高的LV质量指数、最大LV壁厚度、LV容积、左心房容积以及更低的E′速度显著相关。此外，较高的BMI还与更低的LV射血分数、更高的细胞外容积指数、细胞内容积指数以及右心室容积增大相关。在2年随访中，BMI增幅越大的参与者，其LV质量指数、LV和左心房容积指数以及NT-proBNP水平增加越明显。值得注意的是，在基线无LGE的参与者中，BMI升高者（vs. BMI正常者）在2年内出现LGE的风险更高（23% vs. 11%；校正后OR为3.6 [95% CI, 1.1–11.9]；P=0.033）。

4. BMI与运动能力

较高的基线BMI与更低的基线运动能力显著相关（每增加1 kg/m² BMI，峰值VO₂平均降低0.7 mL·kg^-1·min^-1；P<0.001）。同样，2年内BMI的增加也与运动能力的下降显著相关（P=0.005）。

5. 缬沙坦的治疗效果

尽管两组参与者的体重在2年内均有所增加，但接受缬沙坦治疗的参与者体重增幅小于安慰剂组（平均差异为?3.1% [95% CI, ?6.2%至?0.1%]；P=0.042）。BMI的变化趋势相似，但未达到统计学显著性（P=0.08）。重要的是，无论基线BMI如何，缬沙坦均能改善作为VANISH主要终点的复合Z评分（交互作用P=0.96），表明其对心脏重构的有益作用不受BMI状态影响。

四、讨论与结论

讨论总结

本研究发现，在早期肌小节HCM患者中，BMI升高非常普遍，甚至包括儿童患者。较高的基线BMI以及随访期间BMI的快速增加，均与更差的运动能力和更显著的心脏表型进展相关，表现为肥厚性、离心性和纤维性重构。这些模式与既往在显性HCM及普通人群中观察到的肥胖相关心血管风险一致，但本研究首次将其延伸至疾病的极早期阶段，并揭示了与心肌间质和替代性纤维化的关联。这进一步强调了超重和肥胖作为干预靶点的重要性。

关于治疗方面，缬沙坦表现出适度减缓体重增长的潜力，这可能与其抗脂肪生成作用有关，但临床意义尚需验证。更重要的是，缬沙坦对心脏重构的益处独立于基线BMI水平。研究讨论了多种可能的机制，如容量负荷增加、神经激素激活、不良脂肪因子信号传导等，来解释肥胖驱动HCM进展的病理生理学基础。最后，文章提出综合管理策略的重要性，包括生活方式干预、药物治疗（如GLP-1受体激动剂）乃至代谢手术，但强调在HCM患者中使用新型减肥药物仍需更多安全性及有效性证据。

结论翻译

增加的BMI会对早期HCM患者的功能能力和心脏重构产生不利影响。这些发现表明，预防和治疗BMI升高可能有助于减缓该人群的疾病进展。