《Journal of the American Heart Association》：Advancing Heart Failure Classification Beyond Left Ventricular Ejection Fraction: Unsupervised Machine Learning Insights From the Japanese Nationwide Acute Decompensated Heart Failure Cohort: JROADHF
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背景：基于左心室射血分数（LVEF）的心力衰竭（HF）分类不足以捕捉HF异质性，限制了表型特异性治疗。虽然机器学习（ML）已应用于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），但跨完整LVEF谱的综合方法仍然稀少。本研究旨在利用无监督ML识别跨整个LVEF谱的HF表型
背景：基于左心室射血分数（LVEF）的心力衰竭（HF）分类不足以捕捉HF异质性，限制了表型特异性治疗。虽然机器学习（ML）已应用于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），但跨完整LVEF谱的综合方法仍然稀少。本研究旨在利用无监督ML识别跨整个LVEF谱的HF表型组，超越以LVEF为中心和碎片化的HF认识。方法：研究人员分析了来自日本全国多中心队列（JROADHF [Japanese Registry of Acute Decompensated Heart Failure]）的13 238例急性HF患者。无监督潜在类别分析（LCA）从46个临床重要入院变量中识别表型组。主要终点是5年内心血管死亡或HF再住院的复合终点。结果：出现了三个基于ML的表型组：(1)“伴淤血和低输出量的HF”（n=2638），(2)“伴后负荷失匹配的HF”（n=3462），和(3)“HFpEF样HF”（n=7138）。ML衍生的分组对主要终点进行了风险分层（P<0.001），而基于LVEF的分类则没有（P=0.267）。与表型组3相比，表型组1经Cox回归模型年龄校正后风险更高（风险比[HR]，1.60 [95% CI，1.49–1.71]），表型组2风险更低（HR，0.65 [95% CI，0.60–0.70]）。值得注意的是，通过表型组分配区分能力进行的变量重要性分析表明，总胆红素、左心室舒张期内径和血红蛋白而非LVEF主要驱动分类。结论：无监督ML识别出具有不同5年结局的新HF表型组。该框架超越了以LVEF为中心的范式，加深了对HF病理生理学的理解，并可能促进表型特异性治疗开发。
心力衰竭（heart failure, HF）是全世界死亡的主要原因。传统HF治疗依据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）分类为射血分数降低的HF、射血分数轻度降低的HF和射血分数保留的HF（HFpEF）。然而，LVEF不能充分反映HF异质性，成为改善预后的主要挑战。近期编者建议超越EF作为组织轴，但既往常规方法未建立跨EF范围、可推广的分类。机器学习（machine learning, ML）已用于HFpEF，但尚无研究在全LVEF谱中应用完全无监督模型整合详细超声心动图特征，并严格分析变量判别力。因此，研究人员利用日本最大全国多中心HF队列JROADHF，纳入13 238例急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure, ADHF）患者，旨在识别重叠LVEF值、不同预后的入院表型组，并揭示独立于LVEF的病理生理驱动因素。
关键技术方法（不超过250字）：研究分析2013年日本128家机构JROADHF全国多中心队列中13 238例年龄≥18岁急性HF患者。从326个变量预选73个入院临床重要变量，排除缺失>15%和|r|>0.6后保留46个，随机森林插补。采用VarSelLCM包进行无监督潜在类别分析（latent class analysis, LCA），数据按50:50拆为训练和测试集，独立LCA，依据最小贝叶斯信息准则（Bayes information criterion, BIC）和赤池信息准则（Akaike information criterion, AIC）选择3类；内部变量选择后38个变量。用调整兰德指数（adjusted Rand index, ARI）评估训练模型在测试集的分配一致性。主要终点为5年心血管死亡或HF再住院复合终点，次要终点为全因死亡和主要终点组分；采用Cox比例风险模型等。
结果
变量选择与患者特征：从73个变量排除27个，46个用于LCA。BIC和AIC提示最优聚类数3；VarSelLCM内部选择后38个变量；训练和测试集基线均衡；插补前后分布无明显扭曲。最终组1 n=2638，组2 n=3462，组3 n=7138。
表型组特征：训练集中，组1主要男性，平均年龄73.6±11.1岁，糖尿病、血脂异常、高尿酸血症、缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）、心肌病、室性心律失常、中重度二尖瓣反流患病率最高，多次HF住院比例最高，收缩压、心率、血钠、估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和LVEF最低，总胆红素和左室舒张末径最高。组2主要男性，最年轻68.0±13.9岁，BMI、收缩压、心率最高，首次HF入院85%，血红蛋白和eGFR最高。组3主要女性64.4%，最年长84.5±7.1岁，高血压、瓣膜病、心房颤动、外周动脉疾病患病率最高，BMI、血红蛋白、白蛋白最低，左室舒张末径最小，LVEF最高。暂命名为“伴淤血和低输出量的HF”“伴后负荷失匹配的HF”“HFpEF样HF”。测试集相似，ARI=0.953。
结局比较：Kaplan–Meier显示主要终点和HF再住院风险组2最低，组3中间，组1最高；全因和心血管死亡组2也低于其他组，组3低于组1。年龄校正Cox回归显示，与组3比，组1风险更高（HR 1.597 [95% CI, 1.493–1.710]），组2风险更低（HR 0.647 [95% CI, 0.596–0.701]），P<0.001；比例风险假设未显著违反。按性别、慢性肾病、贫血、瓣膜病亚组分析预后模式相似。
预后因素比较：多变量Cox显示三组共同不良预测因素包括年龄较大、较低BMI、较低收缩压、多次既往HF住院、IHD、较低Barthel指数、较高E/E′、入院利尿剂使用。组1特有：肾功能较差、较低血红蛋白和血钠、较高左心室质量指数（left ventricular mass index, LVMI）、较大左房；组2：较高LVMI、糖尿病、女性；组3：肾功能较差、女性、较高血钾、贫血、血脂异常、心肌病、瓣膜病。
ML与LVEF分类比较：按LVEF分类的三组在平均年龄、BMI、收缩压、总胆红素、瓣膜病、肾功能方面相对相似，与LCA表型组不同；Kaplan–Meier显示LVEF分类主要终点无显著差异（log-rank P=0.267），而ML表型组有显著差异。
讨论
研究发现：该事后分析显示3个关键发现：(1)日本ADHF最大全国队列患者分为3个不同表型组：伴淤血和低输出量的HF、伴后负荷失匹配的HF、HFpEF样HF；(2)分类主要不由LVEF驱动，而由总胆红素、左心室舒张期内径（left ventricular diastolic diameter, LVDD）、血红蛋白等临床可解释特征驱动；(3)ML表型组预后显著不同，而LVEF分类没有。
变量选择与判别力：年龄、总胆红素、LVDD、血红蛋白显示高判别力。总胆红素在既往HFpEF ML分类中是判别因素，本研究扩展到全LVEF范围；升高提示系统淤血或低心输出量，预后较差。LVDD比LVEF贡献更大，据研究人员所知，这是首次报道LVDD优于LVEF和总胆红素用于区分全HF表型分析。血红蛋白也是关键判别因素，贫血是HF预后标志物，可能反映虚弱、营养和慢性炎症等整体状态。
已识别表型组：组1特征低血压、低钠血症、总胆红素升高、肾功能受损、左室扩大；LVEF分布广；IHD、心肌病、室性心律失常、中重度二尖瓣反流、动脉粥样硬化因素患病率最高，既往HF住院最多，年龄校正后结局最差。提示低心输出量状态，心脏输出可能比LVEF更重要；心脏重塑晚期。组2年轻男性，高BMI、收缩压、心率，高血压性心脏病多；LVEF分布广；类似急性肺水肿的室-动脉失匹配或后负荷失匹配；首次HF入院多，入院时心脏保护药物使用有限，可能处于C期HF早期；早期积极管理重要。组3老年瘦女性，肾功能受损，左室小，LVEF较高；高血压、房颤、非二尖瓣反流、外周动脉疾病、利尿剂使用多；与HFpEF共享特征但许多LVEF<50%，LVEF≥50%者也有左室扩大，提示不同于传统HFpEF的新组；低Barthel指数、营养差、低血红蛋白；结局比组2差但比组1好；外周动脉疾病负担限制活动、肌肉量、心肺功能、虚弱；瓣膜病高发。管理合并症可能有益。表型组名称是事后基于主要临床特征，数据驱动，不代表直接病理生理机制，属假设生成。
ML与LVEF分类比较及临床意义：两者均分3组，但分类因素不同；ML表型组由临床可解释特征驱动，预后分离明显；LVEF分类无。ML表型分组并非主要设计用于预后分层，也未详细评估预后性能；但可能因为LVEF在现代风险模型中主导性降低，而年龄、血红蛋白、胆红素等有预后意义的变量在高判别特征中。框架用46个入院变量保留多维特征，未来需缩减为常规变量。
局限性：回顾性，无外部验证；日本无直接可比全国ADHF队列；几乎全亚洲人，普遍性受限；聚焦临床相关入院变量，排除变量可能引入选择偏倚；缺失数据插补；入院急性期表型非稳定表型；无第3天、第7天、出院或随访连续标准化数据；连续变量按中位数二分类可能降低信息和普遍性；LCA对起始条件敏感，可能局部最优，并假设类内条件独立，HF数据中不一定完全满足。
结论：研究人员利用日本最大ADHF患者注册和完全无监督模型，识别出跨越传统LVEF类别的3个不同预后表型组。总胆红素、血红蛋白和LV直径等变量被识别为优于LVEF的判别因素，强调多轴方法理解HF病理生理学的重要性。据研究人员所知，这是首个结合完全无监督ML与综合临床变量来分类整个LVEF谱HF患者的研究。这些发现支持超越EF、临床可解释的表型分型，并需要外部验证和针对表型的干预前瞻性测试。
