《Journal of the American Heart Association》：Machine‐Learning Prediction of Tumor Comorbidity and Cancer‐Associated Mortality in Patients With Coronary Heart Disease: A 2‐Stage Modeling Study
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背景：冠心病（coronary heart disease, CHD）合并肿瘤的患病率日益上升，且与更高的死亡率相关。研究人员旨在开发2个预测模型，以实现对CHD患者肿瘤风险及CHD合并癌症患者死亡风险的早期识别。方法：研究人员分析了2001至2023年间在华
背景：冠心病（coronary heart disease, CHD）合并肿瘤的患病率日益上升，且与更高的死亡率相关。研究人员旨在开发2个预测模型，以实现对CHD患者肿瘤风险及CHD合并癌症患者死亡风险的早期识别。方法：研究人员分析了2001至2023年间在华中科技大学同济医学院附属同济医院就诊的134 141例CHD患者，并采用北京大学第一医院（中国北京）收集的数据进行外部验证。研究人员开发并评估了6种机器学习（machine learning, ML）模型，包括极端梯度提升（extreme gradient boosting, XGBoost）、轻量梯度提升机（light gradient boosting machine, LGBM）、随机森林、神经网络、决策树和逻辑回归。通过Shapley加性解释（Shapley additive explanation, SHAP）提升了模型的可解释性，并随后部署了在线预测平台。结果：在预测CHD患者肿瘤风险的模型中，XGBoost在测试集中表现最佳（受试者工作特征曲线下面积[area under the receiver operating characteristic curve, AUROC]=0.935），并取得了最低的Brier评分（0.080），其灵敏度、准确率和F1评分分别为0.740、0.882和0.751。同时，LGBM在测试集中的院内死亡预测中表现良好（AUROC=0.965），取得了最低的Brier评分（0.019），以及最高的灵敏度（0.677）和F1评分（0.599）。两个模型在外部验证中也表现出良好的性能，提示具有一定程度的泛化能力。结论：研究人员构建了2个预测模型，用于评估CHD患者的肿瘤风险及癌症相关死亡风险。该网络平台可辅助临床医生的决策制定和患者管理。
论文解读
一、研究背景与目的
冠心病（coronary heart disease, CHD）与癌症是全球范围内导致发病和死亡的两大主要原因，两者之间存在多种共同风险因素。2021年全球CHD患病人数超过2.5亿，相关死亡人数达899万；2022年全球癌症新发病例1873万，死亡病例967万。临床上CHD合并肿瘤的患者日益常见，一项前瞻性研究表明6.5%的急性冠脉综合征患者合并癌症，另一项英国人群队列研究显示30.3%的癌症患者存在既往心血管疾病。CHD与癌症共存时，住院死亡率显著升高。然而，现有研究多聚焦于特定类型癌症患者的心血管事件风险预测，且多为样本量不足5000的单中心研究，模型稳定性与泛化能力受限。由于癌症类型多样、影响因素复杂，目前缺乏针对CHD患者肿瘤共病风险及CHD合并癌症患者死亡风险的有效预测工具。基于此，研究人员利用机器学习（machine learning, ML）方法开发了两阶段预测模型：第一阶段预测CHD患者的肿瘤发生风险，第二阶段评估CHD合并癌症患者的院内死亡风险，并构建在线预测平台以辅助临床决策。
二、研究内容与结论
研究人员回顾性收集了2001年至2023年同济医院三个院区共134 141例CHD住院患者的数据，外部验证数据来自北京大学第一医院（第一阶段n=2040，第二阶段n=1005）。经特征筛选后，第一阶段纳入82 490例患者（肿瘤发生率为16.8%），第二阶段纳入10 846例CHD合并癌症患者（院内死亡346例）。研究比较了6种ML算法（XGBoost、LGBM、随机森林、神经网络、决策树、逻辑回归），最终确定XGBoost为第一阶段最优模型，LGBM为第二阶段最优模型。在测试集中，两模型AUROC分别达到0.935和0.965，外部验证AUROC分别为0.719和0.727，显示出良好的泛化能力。基于最优模型，研究团队部署了在线预测平台，可按输入变量计算个体化风险，并据此将患者划分为低、中、高风险等级。
三、主要技术方法
研究采用的主要技术方法包括：（1）6种机器学习算法建模与5折交叉验证超参数优化；（2）分层两阶段特征选择策略，先以受试者工作特征曲线下面积（AUROC）、Cramér's V统计量及Cohen's D效应量进行单变量相关性评估，再结合递归特征消除与置换重要性进行多变量冗余消除；（3）Shapley加性解释（SHAP）进行模型可解释性分析；（4）校准曲线、决策曲线分析和精确率-召回率曲线评估模型可靠性及临床效用；（5）随机欠采样处理类别不平衡；（6）外部独立队列验证。数据处理方面，采用缩尾处理、自然对数转换及标签编码等方法。
四、研究结果
（一）模型1：预测CHD患者肿瘤风险
共纳入82 490例CHD患者，13 833例发生良性肿瘤或癌症（16.8%）。伴肿瘤患者年龄更大、女性比例更高，吸烟、饮酒及输血史更常见。经特征选择后确定13个预测变量：乙型肝炎e抗原、红细胞分布宽度-变异系数、红细胞沉降率、高密度脂蛋白胆固醇、血糖、乳酸脱氢酶、D-二聚体、高敏心肌肌钙蛋白I、体重、年龄、肌酐、N末端前脑钠肽及乙型肝炎e抗体。在6种ML模型比较中，XGBoost表现最优，AUROC=0.935，Brier评分最低（0.080），灵敏度0.740，特异度0.927，准确率0.882，F1评分0.751。SHAP分析显示乙型肝炎e抗原、红细胞分布宽度-变异系数、红细胞沉降率、D-二聚体、N末端前脑钠肽、肌酐和年龄与肿瘤风险正相关，而高密度脂蛋白胆固醇、血糖、乳酸脱氢酶、高敏心肌肌钙蛋白I及乙型肝炎e抗体呈负相关，体重呈U形关联。
（二）模型2：预测CHD合并癌症患者院内死亡率
共纳入10 846例CHD合并癌症患者，院内死亡346例。死亡组患者年龄更大、男性比例更高，脉搏更快而血压更低。经特征选择确定7个预测变量：估算肾小球滤过率、体重、高敏C反应蛋白、N末端前脑钠肽、γ-谷氨酰转移酶、脉搏和年龄。LGBM为最优模型，AUROC=0.965，Brier评分0.019，灵敏度0.677，特异度0.980，准确率0.970，F1评分0.599。SHAP分析显示体重、高敏C反应蛋白、N末端前脑钠肽、γ-谷氨酰转移酶、脉搏和年龄与死亡风险正相关，估算肾小球滤过率呈U形关联。
（三）外部验证
采用北京大学第一医院独立队列进行外部验证，第一阶段2040例，第二阶段1005例（8例死亡）。虽多数变量的基线特征与训练集存在统计学差异，但模型仍表现出满意的预测性能，AUROC分别为0.719和0.727，提示模型具有一定程度的泛化能力。
（四）模型应用
研究团队将最优算法及全部关键预测变量整合至在线预测平台。输入各变量数值并选择模型后，平台可计算肿瘤和癌症相关死亡风险，以相对风险（预测概率与研究人群平均预测概率之比）划分低风险（<1.0）、中风险（1.0~2.0）和高风险（≥2.0）三个等级，辅助临床医生进行风险分层和患者管理。
五、讨论与结论
讨论部分指出，CHD与癌症可能共享炎症等共同病理生理机制。第一阶段的乙型肝炎病毒相关标志物阳性与肿瘤风险升高相符；体重与肿瘤呈复杂U形关联，肥胖增加多种癌症风险，而体重下降也可能预示癌症发生；红细胞分布宽度-变异系数和红细胞沉降率反映炎症负荷，高密度脂蛋白胆固醇具有保护作用，D-二聚体升高与癌症患者高血栓风险相关。第二阶段中，年龄、肥胖、高脉搏、高敏C反应蛋白、N末端前脑钠肽及γ-谷氨酰转移酶升高均与死亡风险增加相关，估算肾小球滤过率呈U形关联可能反映癌症相关肌肉丢失对肌酐生成的影响。由于缺乏癌症分期、病理亚型和抗肿瘤治疗详细信息，研究人员无法确定这些预测因子反映的是特定的心脏-肿瘤相互作用还是晚期疾病的总体严重程度。结论表明，研究人员开发的两个预测模型性能良好，可实现对肿瘤风险和癌症相关死亡的早期预警，在线平台有助于临床医生进行患者管理和及时调整治疗方案。
