射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者接受血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）治疗后心脏逆重构与临床结局：基于左心室收缩末期容积（LVESV）应答分型的两中心注册研究

《Journal of the American Heart Association》：Cardiac Reverse Remodeling and Clinical Outcomes Following Angiotensin Receptor‐Neprilysin Inhibitor Therapy in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction

　　

背景：在射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）患者中，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor‐neprilysin inhibitor, ARNI）治疗后的心脏逆重构及相关临床结局仍不明确。研究人员调查了ARNI治疗后1年超声心动图反应的差异以及临床结局的预测因素。
方法：本研究纳入接受ARNI治疗超过6个月的HFrEF患者，数据来自2中心注册研究。在基线及ARNI启动后1年分析超声心动图数据。应答者定义为1年时左心室收缩末期容积（left ventricular end‐systolic volume, LVESV）降低≥30%的患者；其他所有患者为非应答者。主要结局为心血管死亡，次要结局为心力衰竭住院和全因死亡。采用线性混合效应模型（linear mixed‐effects model）评估超声心动图参数的时间-组别交互作用。
结果：在1002例患者中（平均年龄64.2±13.7岁；70.8%男性），451例（45.0%）为应答者，551例（55.0%）为非应答者。应答者基线左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）较低，但1年时LVEF较高（27.0% [95% CI, 22.0–33.0] 和 48.0% [95% CI, 42.0–55.0]）。两组舒张参数均改善，应答者变化更明显。在多变量分析中，非应答者心血管死亡、心力衰竭住院和全因死亡风险显著更高（所有P<0.001）。男性和较高的基线LVEF是非应答的独立预测因素，而收缩压≥110 mm Hg和心房颤动（atrial fibrillation, AF）与更好的结局相关。
结论：ARNI治疗后的心脏逆重构在HFrEF患者中存在差异。1年时对ARNI治疗呈阳性应答者临床结局更有利。

心力衰竭（heart failure, HF）患病率随人口老龄化在全球上升，显著损害生活质量并伴随高发病率和高死亡率。因此，降低HF相关死亡和住院成为治疗重点。在可选治疗中，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor‐neprilysin inhibitor, ARNI）已成为关键治疗。关键临床试验显示，与依那普利（enalapril）这一血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin‐converting enzyme inhibitor, ACEI）相比，ARNI显著降低死亡率。当前指南将ARNI列为射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）的四类基础药物之一，与ACEI/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker, ARB）、β‐受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium‐glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT₂i）并列。既往多项研究通过超声心动图参数变化评估ARNI疗效，虽然ARNI较ACEI或ARB改善预后，但部分研究报道左心室（left ventricular, LV）收缩功能无显著差异。近期研究提示，ARNI较优临床结局可能归因于心脏逆重构和血流动力学参数改善，而非仅依赖左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）变化。同时，ARNI预后获益并非在所有患者中一致，识别最可能获益者具有重要意义，但治疗反应预测因素仍不明确。基于此，研究人员开展多中心注册研究，调查HFrEF患者接受ARNI治疗后1年超声心动图反应是否存在差异，并评估与临床结局相关的临床和超声心动图因素。

关键技术方法方面，研究人员基于STRATS‐HF‐ARNI两中心真实世界注册研究，样本来源于韩国Seoul National University Hospital和Seoul National University Bundang Hospital，纳入2017—2022年接受ARNI治疗的HFrEF患者。纳入者需接受ARNI治疗超过6个月，并具有基线和1年随访超声心动图；排除缺乏基线或随访超声、早期死亡或HF事件、图像不足以测量LVEF者。研究人员采用限制性立方样条（restricted cubic spline）确定LVESV降低≥30%和LVEF绝对增加≥10%的分界，并采用线性混合效应模型、配对t检验、Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox比例风险模型和多变量logistic回归，进行阈值、调整、亚组和敏感性分析。

研究结果如下。

Baseline Characteristics（基线特征）：通过比较应答者与非应答者，研究人员发现共1002例患者纳入分析，平均年龄64.2±13.7岁，70.8%为男性。451例（45.0%）为应答者，551例（55.0%）为非应答者。非应答者年龄更大、男性更多，且高血压和糖尿病比例更高；应答者中伊伐布雷定（ivabradine）和利尿剂使用更常见，基线LVEF略低。两组基线N末端B型利钠肽原（N‐terminal pro‐B‐type natriuretic peptide, NT‐proBNP）水平无显著差异。

Changes in Echocardiographic Parameters and NT‐proBNP According to ARNI Response（按ARNI应答的超声心动图参数和NT‐proBNP变化）：通过配对比较和线性混合效应模型，研究人员发现应答者LVEF从27.1%升至48.0%，非应答者LVEF也从32.0%升至34.0%。两组左心房容积指数（left atrial volume index, LAVI）、medial e′、E/e′和肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure, PASP）均改善，二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）患者减少，且应答者改善更明显。1年时应答者NT‐proBNP显著低于非应答者。

Clinical Outcomes According to ARNI Response（按ARNI应答的临床结局）：通过Kaplan-Meier和Cox比例风险模型，研究人员发现中位随访2.2年期间，77例全因死亡，40例心血管死亡，119例因HF住院。非应答者心血管死亡、HF住院和全因死亡风险显著更高；未调整风险比（hazard ratio, HR）分别为5.88、2.67和2.56，多变量调整后一致。连续分析中，LVESV每增加10%，三类结局风险均增加。

Subgroup Analyses According to HF Cause（按HF病因亚组分析）：通过缺血性与非缺血性心肌病亚组分析，研究人员发现逆重构与临床结局的关联在两类病因中总体一致，交互作用不显著。

Predictors of Nonresponders to ARNI（ARNI非应答者预测因素）：通过多变量logistic回归，研究人员发现男性（比值比[odds ratio, OR] 1.52）和较高基线LVEF（OR 1.09）是非应答的独立预测因素；收缩压（systolic blood pressure, SBP）≥110 mm Hg（OR 0.48）和心房颤动（atrial fibrillation, AF）（OR 0.54）为非应答的反向预测因素。左束支传导阻滞和心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy, CRT）植入未独立相关。

Differences in Clinical Outcomes According to Changes in LVESV and LVEF（按LVESV和LVEF变化的临床结局差异）：通过基于LVESV降低≥30%和LVEF增加≥10%的四组分析，研究人员发现LVESV与LVEF变化中度至强相关（Pearson r=?0.82），但并非完全一致。两者均改善者心血管死亡和HF住院最低；仅LVESV改善者全因死亡与两者均改善者相似；两者均未改善者HF住院风险最高。提示LVESV降低≥30%与更好结局相关，而不论LVEF是否改善。

讨论部分总结：该多中心大队列研究评估了HFrEF患者接受ARNI治疗后1年LVESV变化所反映的心脏逆重构，并识别与逆重构相关的预测因素。既往研究显示ARNI较其他肾素-血管紧张素系统抑制剂更显著改善LV逆重构指标、NT‐proBNP、生活质量和心脏重构。本研究与之相符，患者NT‐proBNP下降、收缩功能改善。研究人员进一步假设超声反应因患者特征而异，并区分应答者与非应答者。应答者舒张功能改善、MR减少、NT‐proBNP下降更明显，临床结局更好。机制研究提示，ARNI后发生逆重构者心室-动脉耦联（ventricular–arterial coupling）和心室效率更好。男性及较高基线LVEF预测非应答，与既往研究一致；男性心肌愈合和心室恢复可能较慢，但机制未完全明确。基线LVEF更差者更可能应答，可能因其改善潜力更大。SBP≥110 mm Hg和AF为反向预测因素；较高SBP患者对降低后负荷治疗反应更好，且可能允许更优药物剂量。AF为潜在可逆HF病因，有效控制心率或节律可促进心脏恢复；近期研究亦提示ARNI可能有利心房重构、减少AF进展并改善心房电稳定性。非应答者即使LVEF有小幅改善，也未超过35%，提示即使接受包括ARNI的优化治疗，仍需超声评估和早期预测非应答；对这类患者可考虑心脏植入式电子装置或替代治疗，最终可能需左心室辅助装置（left ventricular assist device, LVAD）或心脏移植。研究人员采用LVESV定义逆重构，因为ARNI预后获益不完全由LVEF改善解释；LVESV降低≥30%与更有利结局相关。既往CRT后LVESV可能早于LVEF改善；本研究不能确定先后，但仅LVESV改善者与两者均改善者预后相似，提示LVEF恢复可能滞后。局限性包括种族差异限制外推、回顾性残余混杂、随访药物依从性信息缺乏、选择偏倚、残余不朽时间偏倚，以及≥30% LVESV阈值未外部验证；但敏感性分析结果基本一致。

研究结论（翻译）：ARNI治疗后预期发生心脏逆重构，但在HFrEF患者中，应答程度因临床特征而异。表现出更明显逆重构的应答者预后更好。早期识别逆重构有限或无逆重构的非应答者，对于及时考虑替代治疗策略至关重要。