宽松性心脏毒性：一个不断演变的临床范式

《Journal of the American Heart Association》：Permissive Cardiotoxicity: An Evolving Paradigm

　　

宽松性心脏毒性（permissive cardiotoxicity，PC）是一种不断演变的临床实践模式，旨在平衡癌症治疗相关心脏毒性的管理与中断挽救生命或延长生命的癌症治疗所带来的风险之间的张力。这一范式转变的推动因素包括：诊疗工具在诊断和治疗层面的进步，以及对中断或延迟癌症治疗之后果的深入认识。宽松性心脏毒性已成为心脏肿瘤学临床实践的核心原则；然而，由于癌症患者群体的日益庞大，普通心脏病学家和肿瘤学家对心脏毒性的识别和管理信心同样至关重要。本综述旨在：（1）阐述宽松性心脏毒性的理念；（2）提供心血管毒性风险分层的框架；（3）描述成功实施宽松性心脏毒性所需的医疗体系考量；（4）回顾针对特定心血管毒性缓解措施的现有文献和指南推荐。

主体内容总结

心脏毒性的连续谱

心脏毒性存在于一系列临床表型的连续谱中，涵盖心力衰竭（heart failure，HF）、心律失常、高血压和心肌梗死等全部心血管综合征范畴。其严重程度从无症状性高血压、左心室（left ventricular，LV）功能障碍或生物标志物升高，到危及生命的室性心律失常和心源性休克不等。2021年，国际心脏肿瘤学会（International Cardio-Oncology Society，ICOS）发布了关于癌症治疗期间心血管不良事件的共识声明，将心血管毒性划分为6个领域：癌症治疗相关心脏功能障碍（cancer therapy-related cardiac dysfunction，CTRCD）/心力衰竭、心肌炎、血管毒性、高血压、心律失常和QT间期延长。该声明区分了症状性与无症状性心脏毒性，并为每个领域提供了具体的严重程度评估标准。

癌症治疗中断的影响

癌症治疗中断、过早终止或剂量减少可导致医学和心理社会两方面的后果。治疗中断与乳腺癌和结直肠癌患者更高的癌症相关死亡率相关。辅助治疗延迟与乳腺癌和头颈部肿瘤更高的局部复发率相关。即使仅延迟4周的系统性治疗，也与多种癌症的死亡率增加相关。在早期乳腺癌中，蒽环类药物剂量减少与5年死亡风险增加3.17倍相关。癌症治疗中断还可导致显著的心理社会困扰，包括对癌症进展的恐惧，以及与抑郁、焦虑和失眠发生率增加相关。针对因心脏毒性导致治疗中断的具体数据较为有限。一项针对非转移性HER2（人表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌患者的研究显示，40%的患者发生超过2周的治疗中断或曲妥珠单抗提前停用，治疗中断主要源于心肌病的发生，并与更差的无病生存期和总生存期相关。

心脏肿瘤学中的医疗体系考量

宽松性心脏毒性（PC）的实施需要多学科团队的协作，心脏病学、肿瘤学和药学团队之间的密切沟通至关重要。心脏病学家应在怀疑心脏毒性时提供及时的患者评估，以最大化实施PC的可能性并尽量减少治疗中断。心脏肿瘤学服务模式的建议包括：临床就诊应在转诊后10个工作日内提供，无创影像检查应在5个工作日内安排。与肿瘤科医生和药师保持开放的沟通渠道，讨论替代疗法或剂量调整，对于制定统一的治疗方案、监测策略和应急预案至关重要。

临床心脏肿瘤学家的宽松性心脏毒性策略

临床心脏肿瘤学家必须准确分类和分级心血管毒性的严重程度，以判断是否可以继续癌症治疗。一旦发生心脏毒性，风险缓解策略的指导数据尚不充分，因此心脏保护治疗（cardioprotective therapies，CPT）和监测方法应在共同决策下个体化实施。心力衰竭协会和ICOS风险评估工具整合了传统心血管危险因素与癌症特异性变量，包括既往蒽环类药物暴露和纵隔放疗，以识别癌症治疗相关心血管毒性高风险患者。需注意该工具是为启动潜在心脏毒性癌症治疗前的一级预防而开发和验证的，尚未在PC情境下发生治疗相关心脏毒性后的二级风险评估中得到验证。

癌症治疗相关心脏功能障碍

CTRCD涵盖对心肌结构和功能产生不良影响的一类心脏毒性，通常表现为左心室功能障碍。2022年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）心脏肿瘤学指南将CTRCD分为症状性和无症状性。与CTRCD相关的常见癌症治疗包括蒽环类药物、HER2抑制剂、靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体、表皮生长因子受体或Bcr-abl（断裂点簇区域-Abelson）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）以及蛋白酶体抑制剂。值得注意的是，CTRCD中启动指南指导的药物治疗（guideline-directed medical therapies，GDMT）的阈值低于其他形式的非缺血性心肌病。

蒽环类药物

蒽环类药物是多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤治疗的核心组成部分，其心血管效应具有剂量依赖性和累积性。在蒽环类药物诱导的心肌病（anthracycline-induced cardiomyopathy，AIC）中，无症状和轻至中度症状性病例可考虑继续蒽环类药物治疗。ESC指南建议在中重度无症状或中度症状性CTRCD中暂时中断化疗，直至启动心力衰竭治疗或症状改善；在重度症状性CTRCD中建议停用蒽环类药物。AIC通常被认为不可逆，因此PC的实施需格外谨慎。一项观察性研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEis）和β受体阻滞剂（beta-blockers，BBs）可使55%的AIC患者实现左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）完全或部分恢复。沙库巴曲/缬沙坦在一项小型研究中与LVEF、纽约心脏协会功能分级和6分钟步行试验的改善相关。一项荟萃分析显示钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂与AIC患者全因死亡率、新发心力衰竭、心力衰竭住院和心律失常风险降低相关。在肿瘤学策略方面，将蒽环类药物给药方案从推注改为延长输注（≥6小时）可降低心力衰竭发生率。聚乙二醇化脂质体阿霉素与非脂质体阿霉素相比心力衰竭风险显著降低。右雷佐生的超说明书使用在一项小型病例系列中使5例存在既往无症状心肌病的患者全部完成计划蒽环类药物治疗且未进展至症状性CTRCD。

人表皮生长因子受体2靶向治疗

曲妥珠单抗是靶向HER2受体的单克隆抗体，其心脏毒性通常表现为无症状性左心室功能障碍，与蒽环类药物CTRCD不同，通常是可逆的。SAFE-HEART试验纳入接受HER2靶向治疗并发生LVEF在40%至49%之间无症状CTRCD的I至IV期HER2阳性乳腺癌患者，经ACEi和BB治疗后，90%的患者完成了HER2靶向治疗而未出现进一步LVEF显著下降或症状性心力衰竭。SCHOLAR试验中20例接受曲妥珠单抗治疗并发生轻度无症状CTRCD的早期乳腺癌患者，经ACEi或BB治疗后仅2例（10%）发生剂量限制性心脏毒性。这些数据构成了ESC指南中关于轻度无症状CTRCD患者继续HER2靶向治疗并加强心脏监测和启动心力衰竭GDMT的I类推荐的基础。

血管毒性

血管毒性涵盖多种心脏毒性，ESC指南将其分为无症状性和症状性。无症状毒性包括动脉粥样硬化、异常血管反应性和静脉或动脉血栓形成；症状性血管毒性包括卒中、短暂性脑缺血发作、急性冠脉综合征、慢性冠脉综合征、血管痉挛性心绞痛和雷诺现象。具有显著血管毒性特征的化疗药物包括氟嘧啶类、顺铂或环磷酰胺等烷化剂、抗VEGF单克隆抗体、靶向Bcr-Abl或VEGF的TKIs以及紫杉烷类或长春花生物碱类。

氟嘧啶类

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）和卡培他滨是结直肠癌治疗中重要的氟嘧啶类药物。5-FU的血管毒性可表现为冠状动脉痉挛、冠状动脉血栓形成和心源性猝死。胸痛症状的中位发生时间为12小时，但迟发性表现可至输注后72小时。5-FU诱导的胸痛发生率估计在1%至13%之间。冠状动脉痉挛是5-FU血管毒性导致胸痛的主要机制，需通过有创或无创冠脉造影排除严重梗阻性冠状动脉疾病后方可正式诊断。在无替代疗法的情况下，可在密切监测下考虑5-FU再挑战。预处理策略包括钙通道阻滞剂和长效硝酸盐联合使用。一项单中心病例系列采用包括CPT预处理和5-FU推注给药在内的方案，11例患者均安全继续门诊氟嘧啶治疗且未发生心脏事件或复发性冠状动脉痉挛。该方案包括化疗前3至4小时给予30至60mg硝苯地平缓释片和30至60mg单硝酸异山梨酯，输注时给予30mg短效地尔硫卓，随后密切监测90分钟。

高血压

动脉性高血压是癌症治疗中最常见的副作用之一。与高血压相关的治疗包括VEGF信号通路抑制剂（vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors，VSPIs）、TKIs、蛋白酶体抑制剂以及铂类药物和烷化剂等传统化疗药物。2021年ICOS共识声明提出，对于存在既往心血管疾病或10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险≥10%的患者，收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥130mmHg或舒张压≥80mmHg为启动降压治疗的阈值；其他患者为SBP≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。ESC指南指出治疗目标应在癌症和预后背景下确定，晚期疾病可采用更宽松的阈值。

血管内皮生长因子信号通路抑制剂

VSPIs通过抗血管生成效应发挥抗癌作用，适用于多种实体恶性肿瘤。VSPI相关高血压的发生率估计在30%至80%之间，通常随治疗停用而可逆。值得注意的是，VSPI相关高血压被发现是癌症治疗疗效的预后指标。一项涉及转移性结直肠癌患者的荟萃分析显示，贝伐珠单抗诱导的高血压与更优的无进展生存期和总生存期相关。无症状高血压患者可在密切门诊监测下继续治疗并滴定降压药物。ESC指南推荐首选ACEis或血管紧张素II受体阻滞剂，随后加用二氢吡啶类钙通道阻滞剂；SBP≥160mmHg且舒张压≥100mmHg时可考虑同时启动。对于SBP≥180mmHg或高血压急症，应暂时停用癌症治疗直至SBP<160mmHg且舒张压<100mmHg。

心肌炎

癌症治疗相关心肌炎可由常规化疗药物的细胞毒性损伤引起，或越来越多地由免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）等免疫治疗后的免疫介导损伤引起。ICI相关心肌炎（immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis，ICI-M）是一种相对罕见的免疫相关不良事件，发生率估计为0.27%至1.70%。ICOS将ICI-M分为无症状性（亚临床型）或症状性非重症与症状性重症，区分依据为是否存在血流动力学或电学不稳定。

免疫检查点抑制剂

ICI-M虽然发生率低，但死亡率高达25%至50%，因此及时识别和治疗至关重要。确诊ICI-M后中断ICI治疗为I类推荐。大剂量静脉糖皮质激素后延长减量构成标准治疗方案。ICI-M后ICI再挑战的数据有限，仅限于病例报告和小型回顾性研究。一项单中心回顾性队列研究中，14例ICI-M患者（12例非重症，2例重症）接受ICI再挑战，半数再挑战患者出现肌钙蛋白升高，但无患者出现临床复发性心肌炎。考虑ICI-M后ICI再挑战时应极度谨慎，需考虑心肌炎初始严重程度、恢复程度、替代肿瘤治疗方案和癌症预后等因素。对于无并发症的ICI-M病例，再挑战的风险获益可能可以接受。对于联合ICI治疗导致的ICI-M，可考虑降级为单药ICI治疗。

心律失常

癌症治疗患者可出现全谱系电生理异常，从窦性心动过缓/心动过速到房性/室性心律失常、病态窦房结综合征和房室传导阻滞。心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常，癌症患者中AF发生率高于非癌症患者。癌症已被证明是新发AF的独立危险因素。与AF发生或复发相关的药物包括烷化剂、造血干细胞移植、Bcr-Abl TKIs和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton tyrosine kinase inhibitors，BTKis）。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

BTKis是治疗多种B细胞恶性肿瘤的重要靶向抗癌药物。伊布替尼是首个BTKi，其使用与AF风险增加相关，发生率从4%至16%不等。一项回顾性病例对照研究显示，伊布替尼治疗组新发AF的风险是细胞毒性化疗组的5倍。阿卡替尼是新一代BTKi，在慢性淋巴细胞白血病患者中AF发生率较低且癌症结局非劣效于伊布替尼。BTKi治疗期间发生AF的PC策略需仔细评估血流动力学稳定性和症状、血栓栓塞和出血风险、药物相互作用，并与患者进行共同决策。急性期血流动力学不稳定患者应行心脏复律，稳定患者可考虑心率控制或节律控制。接受癌症治疗期间优先选择BBs；非二氢吡啶类钙通道阻滞剂因CYP3A4（细胞色素P450 3A4）抑制可能导致与癌症治疗的相互作用而需谨慎使用。癌症患者中血栓栓塞风险评估具有独特挑战，常用风险计算工具在该人群中尚未得到充分验证。伊布替尼是P-gp（通透性糖蛋白转运体）系统的抑制剂，可导致胶原诱导的血小板聚集受损，已观察到伊布替尼治疗患者大出血和小出血发生率增加。一些中心建议在选择性伊布替尼治疗患者发生AF时启动减量直接口服抗凝药，并密切监测10至14天后再增加至全剂量。ESC指南建议考虑对男性CHA₂DS₂-VASC=0和女性CHA₂DS₂-VASC=1的患者进行血栓预防。

QT间期延长

癌症治疗可影响心肌细胞复极化，在心电图上表现为QT间期延长。QT延长因与尖端扭转型室性心动过速和心源性猝死风险增加相关而具有重要临床意义。常见的延长QT间期癌症治疗包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂、三氧化二砷、靶向Bcr-Abl的TKIs（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼）和VSPIs。推荐使用Fridericia公式计算校正后QT间期（corrected QT interval using the Fridericia formula，QTcF）[QTcF=QT×（R-R间期）^-1/3]。QTcF>500ms时尖端扭转型室性心动过速风险增加2至3倍，而QTcF<500ms时风险极低。ICOS将延长性QTcF定义为480至500ms，延长性QTcF定义为>500ms。建议对延长性或延长性QTcF患者进行心脏病学咨询。ESC指南建议在无症状QTcF>500ms时暂时中断延长QT间期的癌症治疗，每日行心电图直至QTcF改善。PC策略包括药物减量和重启癌症治疗后的每周心电图监测。治疗期间发生尖端扭转型室性心动过速或持续性室性心律失常者建议永久停用延长QT间期的癌症治疗。

癌症治疗结束后的管理考量

通过PC策略管理的患者在癌症治疗完成后是否继续CPT是一个临床问题。癌症治疗相关高血压通常可逆，因此可能需要减停降压药物以避免低血压。关于CTRCD的CPT，ESC指南建议对于LV功能完全恢复的无症状轻中度CTRCD患者可考虑停用CPT。减停前建议进行多学科讨论，基于既往心血管合并症、CTRCD的严重程度和持续时间以及心肌病家族史进行风险分层。高危患者应继续CPT，低中危患者可考虑减停。这些推荐基于专家共识，缺乏支持性证据，长期停用策略的安全性仍需进一步研究。