阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与保留比率受损肺功能（PRISm）共存对心血管结局的联合效应：基于Sleep Heart Health Study（SHHS）的前瞻性队列研究

《Journal of the American Heart Association》：Combined Effect of Obstructive Sleep Apnea and Preserved Ratio Impaired Spirometry on Cardiovascular Outcomes

　　

背景：阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）重叠综合征已被认为与更差的心血管结局相关。保留比率受损肺功能（preserved ratio impaired spirometry, PRISm）被认为是慢性阻塞性肺疾病的早期阶段。然而，OSA与PRISm共存是否增加心血管风险仍不清楚。
方法：研究人员利用Sleep Heart Health Study（SHHS）数据，将参与者根据OSA和PRISm状态分为4组。主要结局为主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events, MACCE）。次要结局为心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）死亡率。采用多变量Cox回归模型评估这些组与心血管结局风险的关联。
结果：在中位随访11.45年期间，MACCE发生率在非OSA且肺功能正常者为17.00%，非OSA伴PRISm者为27.52%，OSA且肺功能正常者为25.28%，OSA伴PRISm者为49.40%。多变量校正后，与非OSA且肺功能正常者相比，MACCE的校正风险比（hazard ratio, HR）分别为：非OSA伴PRISm 1.20（95% CI，0.82–1.75），OSA且肺功能正常 1.04（95% CI，0.89–1.21），OSA伴PRISm 1.52（95% CI，1.08–2.12）。CVD死亡对应HR分别为2.02（95% CI，1.26–3.24）、1.05（95% CI，0.81–1.35）和2.17（95% CI，1.41–3.34）。观察到显著性别交互作用（交互作用P=0.009），该关联仅存在于女性。
结论：OSA与PRISm共存独立地与不良心血管结局风险增加相关。该关联主要在女性中观察到。

研究背景与问题
OSA是影响全球近10亿人的睡眠障碍，特征包括睡眠中反复上气道阻塞、慢性间歇性低氧、睡眠碎片化和日间嗜睡，并与心血管和代谢疾病、神经认知障碍、慢性器官损害及全因死亡增加相关。OSA常与肺功能异常共存，包括阻塞性和限制性通气缺陷，以及PRISm。PRISm是一种异质性肺功能表型，定义为第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second, FEV₁）/用力肺活量（forced vital capacity, FVC）比值保留但FEV₁降低，患病率约为5%—20%，危险因素包括吸烟、高龄、糖尿病和极端体重。PRISm被认为是COPD风险增加的表型，并与肥胖、心力衰竭、高血压、糖尿病、冠心病、卒中和全因死亡等不良结局相关。既往研究显示，OSA-COPD重叠综合征患者的心血管事件和死亡风险高于单独OSA或COPD。但OSA与PRISm共存是否增加心血管结局风险尚不清楚。因此，研究人员利用SHHS前瞻性队列，探讨OSA与PRISm对心血管结局的联合效应。

研究人员开展的研究、结论及意义
研究人员基于SHHS 1995—1998年数据，纳入年龄≥40岁并接受无人值守居家夜间多导睡眠监测的参与者。排除无肺功能数据、结局信息缺失、存在阻塞性通气缺陷者；MACCE分析额外排除基线已有CVD者以确保新发事件，CVD死亡分析保留基线CVD并校正。按OSA和PRISm状态分为非OSA且正常肺功能、非OSA伴PRISm、OSA且正常肺功能、OSA伴PRISm四组。主要结局为MACCE，次要结局为CVD死亡。结果显示，OSA与PRISm共存独立地与MACCE和CVD死亡风险增加相关，且该关联主要在女性中观察到。该研究首次评估该组合对心血管结局的影响，提示对共存患者尤其女性应加强心血管风险评估和预防管理，并提示未来需研究针对两种疾病的治疗能否降低风险。

主要关键技术方法
研究数据来自Sleep Heart Health Study（SHHS），为1995—1998年开展、年龄≥40岁、居家夜间多导睡眠监测的社区队列。研究人员按OSA和PRISm状态分组，OSA定义为呼吸暂停低通气指数（apnea–hypopnea index, AHI）≥15次/小时，PRISm定义为FEV₁/FVC≥正常值下限（lower limit of normal, LLN）且FEV₁低于LLN。采用多变量Cox比例风险模型评估MACCE和CVD死亡风险，Kaplan-Meier法展示累积发生率，Fine-Gray竞争风险模型分析CVD死亡，按年龄、体重指数（body mass index, BMI）和性别进行亚组分析并检验交互作用；缺失协变量用随机森林插补；进行bootstrap、完整病例、硬结局、固定肺功能阈值、替代AHI切点等敏感性分析。

研究结果
Baseline Characteristics（基线特征）：MACCE分析纳入3826例，CVD死亡分析纳入4342例。MACCE队列中四组人数分别为2024、109、1610和83。除饮酒和总胆固醇外，多数变量在四组间差异有统计学意义。MACCE发生率随组别升高：非OSA正常肺功能17.00%，非OSA伴PRISm 27.52%，OSA正常肺功能25.28%，OSA伴PRISm 49.40%。多变量线性回归显示，OSA伴PRISm与更严重低氧血症相关，表现为平均氧饱和度降低、最低氧饱和度降低以及SpO₂<90%时间增加。
Association With MACCE（与MACCE的关联）：中位随访11.45年，发生822例MACCE（21.5%）。Kaplan-Meier显示MACCE风险按组递增，OSA伴PRISm累积发生率最高，非OSA正常肺功能最低。多变量校正后，与非OSA正常肺功能相比，仅OSA伴PRISm与MACCE风险显著增加相关（HR 1.52，95% CI 1.08–2.12，P=0.015）；其他组无显著关联。比例风险假设未显著违反。
Association With CVD Mortality（与CVD死亡的关联）：中位随访11.64年，发生317例CVD死亡（7.3%）。Kaplan-Meier显示OSA伴PRISm生存概率最低，非OSA正常肺功能最高。Cox回归显示，非OSA伴PRISm（HR 2.02，95% CI 1.26–3.24，P=0.004）和OSA伴PRISm（HR 2.17，95% CI 1.41–3.34，P<0.001）均与CVD死亡风险增加相关；OSA正常肺功能无显著关联。Fine-Gray竞争风险分析中，OSA伴PRISm与CVD死亡的关联仍显著（亚分布风险比sHR 1.98，95% CI 1.24–3.18，P=0.005），非OSA伴PRISm关联减弱且不再显著。
Subgroup Analyses（亚组分析）：按年龄、BMI和性别分层，年龄和BMI未显示显著效应修饰，但性别交互作用显著（P=0.009），关联仅见于女性。女性OSA伴PRISm与MACCE显著相关（HR 2.98，95% CI 1.79–4.97，P<0.001），男性无显著关联（HR 1.14，95% CI 0.73–1.77，P=0.569）。其他组在任一性别中均无显著关联。
Sensitivity Analyses（敏感性分析）：bootstrap分析支持OSA伴PRISm主要估计的稳定性（HR 1.52，bootstrap 95% CI 1.06–2.16）。完整病例分析、排除接受气道正压治疗者、排除哮喘者、仅硬结局、排除随访第一年内MACCE、固定肺功能阈值、进一步调整血脂、睡眠时长和Epworth嗜睡量表评分后，OSA伴PRISm与MACCE的关联保持一致。将PRISm与阻塞性通气缺陷合并为肺功能受损后，OSA与肺功能受损共存仍与MACCE风险显著相关。替代AHI切点分析中关联方向一致，AHI≥5时趋势接近显著（P=0.056），AHI≥10和≥20时显著。E值分析提示结果稳健。

讨论与结论
研究人员讨论指出，这是首个评估OSA与PRISm联合效应与心血管结局的前瞻性研究。PRISm可能包括早期COPD、哮喘、肥胖相关限制和间质性肺病，但不等同于COPD。既往研究显示PRISm与冠心病死亡、主要心血管事件和CVD死亡风险增加相关；OSA与PRISm存在共同危险因素并常共存，但既往研究多横断面或问卷定义OSA。本研究中，单独非OSA伴PRISm或OSA正常肺功能在校正后与MACCE无显著关联，而OSA伴PRISm与MACCE风险增加52%相关；CVD死亡中两个PRISm组均风险增加，提示PRISm可能是心血管风险的重要驱动因素，OSA的额外贡献可能有限。女性特异性关联与既往OSA-COPD研究及PRISm研究一致，但原文强调由于缺乏内皮功能、自主调节、性激素和生物标志物数据，相关解释为假设生成。机制方面，研究人员提出可能包括夜间低氧负担增加、交感激活和自主功能障碍、系统性炎症和氧化应激、肥胖和代谢综合征等；因SHHS未提供循环炎症标志物、氧化应激指标和特定代谢谱，未进行直接中介分析，这些机制应视为概念框架。临床意义包括：对OSA和PRISm共存者应仔细评估心血管风险，尤其女性；未来需研究持续气道正压治疗能否降低该高危人群心血管风险；体重管理和戒烟等可能降低总体风险并影响OSA严重程度、肺功能轨迹和阻塞性肺病进展。局限包括肺功能仅基线测量、无支气管扩张剂后肺功能、PRISm样本量较小尤其性别分层、研究人群≥40岁且以白人为主、残余混杂。
结论翻译：在这项大型社区队列中，OSA与PRISm共存独立地与不良心血管结局风险增加相关。该关联主要在女性中观察到。需要进一步研究以确定针对两种疾病的治疗能否降低OSA和PRISm患者的心血管风险。