《Journal of the American Heart Association》：Left Atrial Enlargement Identifies Risk of Stroke Independent of Atrial Fibrillation
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背景：左心房（left atrial, LA）增大被认为可能独立于房颤（atrial fibrillation, AF）增加卒中风险，但长期随访中考虑AF发生后的证据有限。研究人员检验了LA增大与卒中的关联是否在新发AF后仍然存在。
方法：在这项观察性研究中，
背景：左心房（left atrial, LA）增大被认为可能独立于房颤（atrial fibrillation, AF）增加卒中风险，但长期随访中考虑AF发生后的证据有限。研究人员检验了LA增大与卒中的关联是否在新发AF后仍然存在。
方法：在这项观察性研究中，来自哥本哈根一般人群研究（Copenhagen General Population Study）的参与者于2010年至2018年间接受心脏计算机断层扫描（cardiac computed tomography），并随访至2022年12月。LA容积经体表面积校正。采用性别特异性切点定义LA增大。主要结局为首次卒中事件。次要结局包括新发AF、心力衰竭、痴呆及全因死亡率。排除基线存在AF的个体。采用以AF作为时间依赖性协变量的病因特异性Cox模型估计风险比（hazard ratios, HRs）。
结果：在10024例受试者中（平均年龄60岁，57%为女性），684例（6.8%）存在LA增大。中位随访7.3年期间，356例（3.6%）发生卒中。LA增大与更高的卒中绝对风险（11.1%对4.6%，风险差6.5% [95% CI, 2.4–10.6]）及增高的风险比（校正后HR, 1.49 [95% CI, 1.09–2.05]; P=0.013）相关，在校正新发AF以及分别采用CHA2DS2-VA评分和V1导联P波终末力（P-wave terminal force in lead V1, PTFV1）的模型中，该关联仍保持相似。LA增大还与更高的AF风险（HR, 3.77 [95% CI, 3.00–4.73]）和心力衰竭风险（HR, 3.59 [95% CI, 2.54–5.06]）相关，但与痴呆或全因死亡率无关。
结论：LA增大与新发卒中相关，且独立于新发AF，支持LA增大可作为血栓栓塞风险的标志物。
研究背景与目的
左心房（left atrial, LA）增大通常由压力或容量超负荷引起，常见于心血管疾病患者，尤其是房颤（atrial fibrillation, AF）患者。既往研究提出LA增大可能代表心房心肌病（atrial cardiomyopathy）的一个组成部分，即心房的结构性改变可导致临床相关的心血管表现。LA增大此前已被报道与包括AF、心力衰竭、卒中和痴呆在内的复合临床结局相关。然而，关于LA增大是否通过独立于AF的通路增加卒中风险，现有证据尚不充分。多数既往研究未能充分考虑基线存在的AF或在随访期间新发的AF，因此无法明确LA增大与卒中的关联究竟是反映了进展为临床显性AF的过程，还是结构性心房疾病本身即与血栓栓塞风险独立相关。为此，研究人员利用一项大规模前瞻性一般人群队列，通过心脏计算机断层扫描（cardiac computed tomography, CT）精确测量LA容积，并在随访过程中将新发AF作为时间依赖性协变量纳入模型，旨在检验LA增大是否独立于临床检测到的AF而预测卒中风险。
研究方法概述
本研究数据来源于哥本哈根一般人群研究（Copenhagen General Population Study, CGPS），这是一项始于2003年的前瞻性队列研究，纳入丹麦哥本哈根大区居民。从2010年起，CGPS参与者受邀在哥本哈根大学医院Rigshospitalet接受研究性心脏CT检查。纳入标准为年龄≥40岁、非妊娠且肾功能正常（血清肌酐<100 μmol/L）。研究纳入期为2010年1月1日至2018年12月31日。伦理委员会要求CT结果不常规告知受试者或其主治医师，从而避免了基线CT发现对临床干预的影响，允许对自然病程进行无偏倚评估。图像采集使用320排探测器扫描仪（Aquilion ONE, Canon Medical Systems, Japan），采用前瞻性心电触发单次心跳扫描方案，于舒张中末期采集。图像分析由四名经过培训的心脏影像读片人员手动完成，所有读片者对人口学和临床信息设盲。LA容积通过逐层描记心内膜边界获得，肺静脉在其开口处被排除，二尖瓣在瓣环水平被排除，左心耳（left atrial appendage, LAA）包含在LA容积内。LA容积经体表面积校正（mL/m2），采用已发表的性别特异性第97.5百分位参考限值（男性>60 mL/m2；女性>57 mL/m2）定义为LA增大。
研究结果
基线特征与LA增大的危险因素
共纳入10024名受试者（平均年龄60岁，57%为女性），其中684人（6.8%）存在LA增大。LA增大者的平均校正LA容积为65 mL/m2，而正常者为43 mL/m2。在多变量Logistic回归中，LA增大与年龄增长（每岁比值比[OR], 1.07 [95% CI, 1.06–1.08]）、男性（OR, 1.53 [95% CI, 1.30–1.80]）和高血压（OR, 1.51 [95% CI, 1.28–1.78]）显著相关。糖尿病与LA增大无显著关联（OR, 0.73 [95% CI, 0.45–1.20]），而高胆固醇血症（OR, 0.79 [95% CI, 0.66–0.94]）和当前吸烟（OR, 0.42 [95% CI, 0.29–0.61]）呈负相关。
LA增大与卒中风险
中位随访7.3年期间，356人（3.6%）发生卒中（发病率4.6/1000人年）。在校正心血管危险因素和既有疾病的模型中，LA增大与卒中风险升高相关（风险比[HR], 1.49 [95% CI, 1.09–2.05]; P=0.013）。进一步将新发AF作为时间依赖性协变量校正后，该估计值基本不变（HR, 1.47 [95% CI, 1.08–2.01]; P=0.015），表明该关联并非由随访期间临床检测到的AF所介导。在替代模型中，以CHA2DS2-VA评分替换个体危险因素后，LA增大与卒中的关联依然稳健（HR, 1.40 [95% CI, 1.02–1.93]; P=0.036），且似然比检验显示LA增大提供了超出CHA2DS2-VA评分的额外信息（P=0.043）。在12年时，LA增大者的卒中累积发生率为11.1%（95% CI, 7.6–14.6），而无LA增大者为4.6%（95% CI, 4.1–5.2），绝对风险差为6.5%（95% CI, 2.4–10.6）。每1-SD的LA容积增加也与较高的卒中风险相关（HR, 1.14 [95% CI, 1.02–1.27]; P=0.017）。
LA增大与次要结局
LA增大与新发AF（HR, 3.77 [95% CI, 3.00–4.73]）和心力衰竭（HR, 3.59 [95% CI, 2.54–5.06]）风险升高显著相关，但与痴呆（HR, 1.34 [95% CI, 0.80–2.24]）或全因死亡率（HR, 1.08 [95% CI, 0.84–1.40]）无显著关联。
亚组分析与敏感性分析
亚组分析未发现LA增大与卒中关联在性别、年龄、高血压状态或随访期间是否发生AF之间存在显著的交互作用。在敏感性分析中，采用Fine-Gray竞争风险回归模型时，LA增大与卒中的亚分布HR有所减弱且未达统计学显著性（亚分布HR, 1.37 [95% CI, 0.99–1.89]）。将基线存在AF的个体纳入分析后，LA增大与卒中的关联更强（HR, 1.73 [95% CI, 1.31–2.29]）。此外，LA增大与心电图上的V1导联P波终末力（PTFV1）异常之间的一致性较差（Cohen's kappa, 0.06），且在校正PTFV1后，LA增大与卒中的关联未见改变（HR, 1.50 [95% CI, 1.09–2.07]）。
讨论与结论
本研究的主要发现是，在一般人群中，基于CT的LA增大与卒中风险增加相关，且该关联独立于随访期间临床检测到的新发AF。这一结果表明，结构性LA增大可能通过超越临床显性AF的机制贡献于血栓栓塞风险。这些发现支持心房心肌病的概念，即心房的结构、电学或功能异常可直接促进血栓形成。尽管AF可通过改变心房血流动力学和血液淤滞促进血栓形成，但其他机制如心房纤维化、内皮功能障碍和炎症也可能参与其中。值得注意的是，大多数卒中发生在无既往AF诊断的个体中（95.2%），且AF多在卒中发生后被诊断，这进一步提示促血栓形成的底物可能独立于AF存在。
本研究的优势包括大规模人群为基础的设计、直接采用CT三维容积法测量LA容积且观察者间一致性极佳，以及通过验证的国家注册数据库确定结局。由于CT结果未影响基线临床决策，避免了因扫描结果导致的确认偏倚或治疗偏倚。局限性方面，观察性设计不能推断因果关系，可能存在未测量的混杂因素；LA容积仅为单次测量，缺乏心房功能指标如应变；亚临床AF可能被低估；随访期间的用药数据不可得；以及高血压等混杂因素的残余混杂难以完全排除。
研究结论：在基线无AF的一般人群队列中，CT衍生的LA增大与随访期间发生的卒中风险增加相关，且该关联独立于随访中新发的AF。这些发现提示LA增大可能识别出与潜在心房疾病相关的血栓栓塞风险，这种风险超越了随时间推移出现的显性AF。
