基于深度学习可微分剂量引擎的质子治疗全自动计划：通量、能量与射野方向联合优化的概念验证

《International Journal of Particle Therapy》：Differentiable Autoplanning Algorithm for Proton Therapy Based on Deep Learning: A Proof-of-Concept

　　

目的：本研究提出一种全自动质子治疗计划新型框架的概念验证，该框架能够在单一可微分编程方法中同时优化所有主要束流参数，包括通量、能量和射野方向。目标是克服传统治疗计划系统的当前局限，即仅将优化限制于通量。
材料与方法：采用基于图神经网络(Graph Neural Networks, GNN)的可微分深度学习(deep-learning, DL)剂量引擎，以毫秒级推理时间和高精度模拟质子笔形束的蒙特卡罗(Monte Carlo, MC)剂量沉积。该模型预测每个束流周围圆柱形评分体积内的能量沉积，随后通过可微分几何变换和插值映射至计算机断层扫描(Computed Tomography, CT)参考框架。利用端到端可微分性，计算剂量相对于束流能量、方向和通量的精确梯度，并用于计划优化。实施了一种混合策略，结合协方差矩阵自适应进化策略(Covariance Matrix Adaptation Evolution Strategy, CMA)进行全局探索和基于梯度的Adam优化器进行局部细化。概念验证评估在均匀水模体几何和头颈部模体CT中进行，采用单野和双野配置，靶向既定计划靶体积(Planning Target Volume, PTV)，同时保护危及器官(Organs at Risk, OAR)。
结果：DL剂量引擎复现高统计量MC模拟剂量分布，平均相对误差在百分数量级，计算效率与迭代优化兼容。联合优化过程在单野和双野设置中均可从随机初始条件可靠收敛至可重复解，生成临床上有意义的展宽布拉格峰(Spread-Out Bragg Peaks, SOBP)，具有均匀PTV覆盖和有效OAR保护。
结论：本工作证明使用可微分DL剂量引擎对所有关键质子治疗束流参数进行完全联合、基于梯度的优化具有可行性。所提出的框架为下一代自动治疗计划系统提供了基础，并推动未来扩展至患者特异性、临床真实场景。

研究背景与问题：质子治疗(Proton Therapy, PT)是一种外照射放疗，利用布拉格峰(Bragg peak)将剂量集中于特定深度，比光子放疗更有效保护健康组织。主流递送技术为调强质子治疗(Intensity Modulated Proton Therapy, IMPT)，通过笔形束扫描从有限固定机架角度用数千个不同能量窄束点照射肿瘤。当前治疗计划系统(Treatment Planning System, TPS)仅优化束点通量，而射野方向和能量层选择由计划者经验决定并在优化中固定。该简化保证优化问题凸性，但带来操作者依赖和参数空间探索受限。自动计划中的知识基础计划(Knowledge-Based Planning, KBP)依赖历史数据，只能复现过去计划；束流角度优化常与通量、能量优化分离，忽略相互依赖。当前尚无TPS能在统一自动计划框架内联合优化能量、方向和通量。剂量计算方面，蒙特卡罗(Monte Carlo, MC)是金标准但计算复杂，不适配需要快速频繁剂量计算的迭代优化；深度学习(Deep Learning, DL)剂量模型可快速高保真模拟MC，但既往多用于剂量预测或学习已有计划，其可微分性尚未用于所有关键计划变量的联合梯度优化。因此，研究人员开展此概念验证，利用可微分DL剂量引擎进行全自动质子治疗计划，同时优化通量、能量和射野方向。

研究人员开展的研究、结论与意义：研究人员提出并验证一种基于可微分编程的全自动质子治疗计划框架。该框架使用此前开发的DL剂量引擎预测剂量，并利用其端到端可微分性计算剂量对束流能量、方向和通量的精确梯度，再通过结合协方差矩阵自适应进化策略(Covariance Matrix Adaptation Evolution Strategy, CMA)与Adam优化器的混合策略进行计划优化。研究在均匀水模体和头颈部(Head-and-Neck, HaN)模体CT中开展概念验证，包括单野和双野配置，并评估剂量引擎精度、优化收敛性、剂量学指标和MC重算一致性。结论表明，该框架能够从随机初始条件可靠收敛，产生均匀靶区覆盖和有效危及器官(Organs at Risk, OAR)保护，证明所有关键质子束流参数完全联合、基于梯度的优化在计算上可行，为下一代自动治疗计划系统提供基础。

关键技术方法：研究人员采用可微分DL剂量引擎ReNN GU-Net（Recursive Nearest Neighbours Graph U-Net，递归最近邻图U-Net），以图神经网络(Graph Neural Networks, GNN)和U-Net结构模拟Geant4蒙特卡罗(MC)质子笔形束能量沉积。训练与评估数据来自水体积和头颈部(Head-and-Neck, HaN)模体CT的MC模拟，HaN模体CT来源于既有文献；能量范围80–140 MeV，HaN含随机方向。通过可微分几何变换与三线性插值映射至CT框架。优化变量含野方向θ、φ、野通量F_f、笔形束能量E_pb、微分通量F_pb，HaN另含spot间距。采用CMA与Adam优化器。

研究结果：
3.1 剂量模型：通过比较全MC与DL模型在1 mm半径内圆柱深度剂量，研究人员发现水体积相对误差全程低于1%，HaN多数在2%以内，较大偏差出现在尖锐密度梯度附近。高统计测试中，水体积平均绝对误差(MAE)为3.1 ± 0.2 μGy，平均绝对相对误差(MARE)为0.8 ± 0.1%，总沉积剂量相对误差(MARE D)为0.1 ± 0.1%；HaN为MAE 16 ± 4 μGy、MARE 4.3 ± 0.2%、MARE D 0.1 ± 0.1%。说明DL剂量引擎以高精度复现MC剂量。

3.2 优化：在水模体中，单野和双野配置均成功达到靶剂量分布，同时优化方向、能量和通量。单野收敛为展宽布拉格峰(Spread-Out Bragg Peak, SOBP)，靶区均匀覆盖，远端跌落锐利；优化射野方向垂直于针状靶横截面，因对称性存在两个等价解。双野同样产生均匀适形分布。双野重复100次随机初始化，99次收敛至有效解，1次进入正确吸引域但需更多迭代。继续优化超过临床目标后，D_95%从0.98升至0.99，D_max从1.049降至1.03，D_OARmax从0.87降至0.7，表明额外时间可改善均匀性和OAR保护。

3.2.1 水立方：单野和双野优化均获得临床有意义剂量分布，验证了同时优化束流方向、能量和通量的能力；MC重算与DL优化分布高度一致，差异主要来自圆柱到笛卡尔插值步骤，而非DL剂量模型本身。

3.2.2 头颈部模体CT：在HaN模体中，单野和双野均达到靶剂量分布，剂量集中于靶区并有效保护两个OAR，双野适形性更好。DL优化分布与MC重算一致，但差异略大于水模体，约4–8%。单野和双野各重复20次随机初始化，40次均无收敛失败。最终PTV指标标准差很小，D_95%约提高3%，D_max降低约3%，OAR剂量很小。达到临床目标约需双野水模体2分钟，HaN单野约1分钟、双野约2分钟，继续优化耗时更长。扩大靶区配置中，单野9×9个spots、每个9条笔形束，共729条笔形束覆盖2.4 cm边长立方PTV，20次随机初始化无失败，计算时间更大。

讨论总结与结论翻译：
讨论部分指出，该工作证明在简化病例中通过单一可微分框架联合优化通量、能量和射野方向的全自动质子治疗计划可行。基于准确模拟MC并保持端到端可微分的DL剂量引擎，优化可利用对所有计划变量的精确梯度。水模体和HaN模体的概念验证显示策略稳定可重复：水模体100次随机初始化中仅1次未完全收敛；HaN三个配置共60次运行无失败。CMA-Adam序贯策略结合全局探索与局部精化。优化器生成临床上有意义的SOBP，均匀靶区覆盖并有效保护OAR，在HaN中持续将射野方向选择远离OAR。超过临床目标后继续优化，PTV指标仍有可测改善，D_95%提高约3%，D_max降低相当。HaN标准配置达到临床目标所需epoch约为水模体的十分之一，原因是水模体针状靶优化景观包含平坦区域和窄陡谷，而HaN体积靶吸引域更宽。MC重算确认物理有效性，差异主要来自圆柱到笛卡尔三线性插值而非DL剂量模型。局限性包括场景简化、靶大小受训练束流几何和GPU内存限制、目标函数仅含部分临床约束、未编码多器官权衡、鲁棒性和生物剂量指标、未包含能量层排序、spot timing和机器限制、单GPU未优化。未来需患者特异性数据和真实临床条件验证。

结论翻译：研究人员提出了一种基于可微分深度学习剂量引擎与基于梯度优化算法整合的全自动质子治疗计划新框架。与传统计划系统不同，所提方法能够在统一优化回路中同时优化束流通量、能量和射野方向。在均匀水模体和头颈部模体CT中获得的概念验证结果表明该方法具有稳定性、鲁棒性和有效性。在所有测试配置（单野和双野、均匀和非均匀几何）中，优化器从随机初始条件可靠收敛至临床可接受解，产生均匀靶区剂量覆盖并有效保护周围结构和危及器官。该框架进一步证明，在分配额外优化时间时，能够将计划质量提升至初始临床目标以上。这些发现为未来治疗计划系统研究建立清晰路径，即利用可微分编程克服当前临床工作流程的长期局限。尽管仍需在患者特异性数据和完全真实临床条件下进一步验证，本研究首次证明使用DL剂量引擎对所有关键束流参数进行完全联合优化在计算上可行，为更自动化、高效且可能更高质量的质子治疗计划开辟道路。

作者：Lorenzo Arsini|Barbara Caccia|Andrea Ciardiello|Riccardo Faccini|Stefano Giagu|Francesca Nicolanti|Carlo Mancini-Terracciano