SELECT合格的首发心肌梗死（MI）合并超重或肥胖且无糖尿病患者的心血管风险与semaglutide预防潜力：丹麦西部心脏登记研究

《JACC: Advances》：Cardiovascular Risk in SELECT-Eligible MI Patients With Overweight or Obesity: The Western Denmark Heart Registry

　　

背景：在SELECT（Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity）试验中，semaglutide治疗降低了伴有心血管疾病、超重或肥胖且无糖尿病的患者发生主要不良心血管事件（MACE，major adverse cardiovascular events）的风险。目的：本研究旨在评估符合SELECT入选标准并发生首次心肌梗死（MI，myocardial infarction）患者的心血管风险，以及semaglutide治疗的预防潜力。方法：研究人员开展了一项观察性队列研究，将SELECT试验的纳入和排除标准应用于2010年至2021年期间在丹麦西部心脏登记中记录的首发MI患者。针对体重指数（BMI，body mass index）≥27 kg/m²的SELECT合格患者，估计了第二MI、MACE和全因死亡的5年发生率。在假设依赖的情景分析中，semaglutide的预防潜力估计为MACE发生率的推迟。结果：在21,777例无糖尿病的首发MI患者中，10,768例为BMI≥27 kg/m²的SELECT合格患者。SELECT合格MI患者首次MI的中位年龄为65岁，而正常体重（BMI 20-26 kg/m²）对照为69岁。SELECT合格MI患者中，第二MI（n=544）、MACE（n=975）和全因死亡（n=914）的5年发生率分别为5.9%（95% CI：5.4%-6.4%）、10.7%（95% CI：10.1%-11.4%）和10.3%（95% CI：9.7%-11.0%）。其中，semaglutide治疗估计可将5%的MACE发生率推迟12个月。结论：在符合SELECT标准、伴超重或肥胖且无糖尿病的首次MI患者中，心血管风险显著，10例中有1例在首次MI后5年内发生MACE。基于SELECT试验结果，semaglutide可能显著推迟这些患者的MACE发生率。

该研究由 Malene K. Hansen、Kevin K.W. Olesen、Christine Gyldenkerne、Nina St?dkilde-J?rgensen、Malene H. Andersen、Naveed Sattar、Michael Maeng 等完成。研究背景：超重和肥胖是全球高收入和中低收入国家均日益严重的挑战，增加心血管疾病和全因死亡风险，超额死亡主要归因于心血管原因。超重或肥胖个体较正常体重者更早发生首次心血管事件，因此改善预防策略以缩小年龄差距具有重要意义。超重和肥胖是糖尿病发生的主要驱动因素，部分解释其心血管风险，但相当比例超重或肥胖者无糖尿病，其心血管风险仍描述不足。SELECT（Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity）试验纳入伴心血管疾病、超重或肥胖且无糖尿病的患者，semaglutide（一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂）较安慰剂降低主要不良心血管事件（MACE，major adverse cardiovascular events）发生率。因此，欧洲心脏病学会（ESC，European Society of Cardiology）推荐 semaglutide 用于慢性冠脉综合征、超重或肥胖（体重指数[BMI，body mass index]≥27 kg/m²）且无糖尿病者的心血管风险降低。推荐基于真实世界疗效与 SELECT 试验相似的假设。研究人员使用半全国性丹麦西部心脏登记，旨在估计 SELECT 合格 MI 患者5年第二 MI、MACE 和全因死亡发生率，并在假设依赖情景分析中估计 semaglutide 的预防潜力。

关键技术方法：该研究为观察性队列研究，数据来自丹麦区域和国家健康登记。研究人群从 Western Denmark Heart Registry（丹麦西部心脏登记）中按 SELECT 试验纳入与排除标准抽样，纳入2010年1月1日至2021年12月31日年龄≥45岁、首次 MI 且造影证实冠状动脉疾病（CAD，coronary artery disease）的患者；仅以 MI 作为合格事件，不纳入卒中或外周动脉疾病。BMI≥27 kg/m² 为 SELECT 合格，排除糖尿病及 BMI<20 kg/m²。随访自首次 MI 后60天开始，最长5年。结局通过丹麦国家患者登记、死因登记和民事登记系统获取。采用 Aalen-Johansen 估计累积发生率并考虑竞争风险，Kaplan-Meier 估计全因死亡，并进行假设依赖情景分析。样本来源覆盖西丹麦超过300万居民，约占丹麦总人口55%。

研究结果：
Age at first-time MI：研究人员识别34,405例首次 MI 伴 CAD 患者，按 SELECT 标准排除后研究队列21,777例，其中10,768例 BMI≥27 kg/m² 为 SELECT 合格。正常体重（BMI 20-26 kg/m²）患者首次 MI 中位年龄为69岁（60-77），SELECT 合格 MI 患者为65岁（56-73）；BMI 27-34 kg/m² 和≥35 kg/m² 分别为65岁（57-73）和62岁（54-70）。男女及吸烟状态结果相似。尽管存在年龄差异，SELECT 合格 MI 患者 CAD 严重程度与正常体重患者相似。与正常体重者相比，SELECT 合格患者吸烟较少、高血压患病率较高，更常表现为非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI，non–ST-segment elevation myocardial infarction）。他汀、阿司匹林和β受体阻滞剂使用在各 BMI 组相似。

Five-year cumulative incidence of recurrent cardiovascular events：在 SELECT 合格 BMI≥27 kg/m² 的 MI 患者中，5年第二 MI（n=544）、MACE（n=975）和全因死亡（n=914）累积发生率分别为5.9%（95% CI：5.4%-6.4%）、10.7%（95% CI：10.1%-11.4%）和10.3%（95% CI：9.7%-11.0%）。按三层 BMI，MACE 的5年累积发生率在 BMI 20-26 kg/m²、27-34 kg/m² 和≥35 kg/m² 分别为13.2%（12.5%-13.9%）、10.8%（10.1%-11.5%）和9.8%（8.1%-11.8%）。第二 MI 分别为6.9%、6.0%和5.0%；卒中分别为2.2%、1.9%和2.1%；心血管死亡分别为5.6%、3.8%和3.5%；全因死亡分别为16.5%、10.4%和9.9%。第二 MI 中位年龄在 BMI 20-26、27-34 和≥35 kg/m² 分别为75岁、70岁和68岁；MACE 中位年龄分别为78、74和72岁；全因死亡中位年龄分别为83、80和77岁。

Preventive potential in SELECT-eligible MI patients：SELECT 合格 BMI≥27 kg/m² 的 MI 患者中，5% MACE 发生率在随访1.9年时达到。在假设依赖情景分析中，若接受 semaglutide 治疗，该发生率估计推迟12个月（95% CI：8.4-15.6），即从约2年推迟至约3年。预防一例 MACE 的需治疗人数（NNT，number needed to treat）随治疗时间延长而下降，1年治疗 NNT 为181，5年治疗 NNT 为49。

讨论部分总结：
Coronary aging in obesity：研究人员在具有详细造影数据的临床登记中观察到，肥胖患者首次 MI 时 CAD 程度与正常体重患者相同，尽管平均年龄差异显著。数据提示肥胖患者实际年龄与冠状动脉“年龄”存在差异，可能表明动脉粥样硬化和 CAD 更早或更积极进展。机制可能包括脂肪组织，尤其内脏和心外膜脂肪组织，分泌促炎和促动脉粥样硬化细胞因子，加速动脉粥样硬化。超重和肥胖与糖尿病、血脂异常、高血压和睡眠呼吸暂停等主要心血管危险因素强相关，这些因素位于超重/肥胖与早发 CAD 和 MI 的因果路径上。当前研究聚焦 SELECT 合格、超重或肥胖但无糖尿病的 MI 患者；心血管疾病更早发生与既往文献一致。基于数据，超重或肥胖即使无糖尿病，也与较年轻时发生第二 MI、MACE 和全因死亡相关。

Cardiovascular outcomes in SELECT-eligible MI patients：5年随访中，真实世界 SELECT 合格超重或肥胖且无糖尿病 MI 患者 MACE 发生率约10%。此类患者既往结局数据稀缺但需求高，因为 semaglutide 已被国际指南推荐用于该特定人群。研究人员团队近期数据显示，SELECT 合格 MI 患者中糖尿病前期者高达54%在5年随访中发展为糖尿病，突出在这些患者中需药物治疗以减少糖尿病进展和降低心血管风险。第二 MI、MACE 和全因死亡发生率在 SELECT 合格超重或肥胖无糖尿病患者中数值上低于正常体重者。这些风险估计未调整，未考虑包括年龄在内的多种混杂因素。作为观察性队列研究，易存在残留混杂，研究人员未尝试估计较高 BMI 的因果影响或评估肥胖悖论。因此，SELECT 合格 MI 患者本身并非高风险，但首次 MI 时较正常体重者年轻，这两个因素可能影响是否使用 semaglutide 或其他心脏保护性胰高血糖素样肽-1受体激动剂的决策。

Preventive potential：基于 SELECT 试验结果，semaglutide 治疗现获 ESC IIa 类推荐，用于慢性冠脉综合征、超重或肥胖且无糖尿病患者的心血管风险降低。欧洲指南接受混合 SELECT 试验人群结果，并认为可转移至有记录慢性冠脉综合征患者，甚至不论低风险/高风险地理区域。既往 MI 占 SELECT 试验人群超过四分之三，与外周动脉疾病一起报告获益最大。研究人员此前估计，低风险高收入欧洲国家首次 MI 患者中31%符合 semaglutide 治疗。SELECT 试验患者更年轻、BMI 更高、吸烟率几乎为真实世界队列一半、更多高血压；这些差异可能影响结果外部有效性。SELECT 试验中 semaglutide 较安慰剂实现 MACE 风险降低20%（风险比[HR，hazard ratio]：0.80；95% 置信区间[CI，confidence interval]：0.72-0.90）。在假设依赖情景分析中，研究人员估计在比例风险和 SELECT 试验结果可转移假设下，semaglutide 治疗可能将5% MACE 发生率推迟12个月。结果可能推广至其他低风险心血管疾病状态国家，如美国。NNT 随治疗时间延长而下降。在认识假设和限制基础上，这些发现为监管机构、临床医生和超重或肥胖患者评估 semaglutide 成本效益提供有意义的见解。semaglutide 治疗效应是体重减轻本身还是其他有益组织效应值得考虑；近期数据提示，至少短期 MACE 保护作用主要由于直接组织效应，机制包括炎症通路、血管功能和血小板，而长期效应可能由于体重减轻及糖尿病、血压和血脂水平下降。体重减轻还带来其他肥胖相关疾病发生率降低的额外获益，如骨关节炎、睡眠呼吸暂停，并可能包括心房颤动和心力衰竭。

Study Limitations：结果基于低风险高收入欧洲国家登记数据，患者主要为白人，可能限制普遍性。研究人员承认83%丹麦人口为丹麦起源，因此为白人，其余主要为来自亚洲、中东和非洲的移民和后代。Western Denmark Heart Registry 未报告种族，无法更详细报告。BMI 仅在首次 MI 时评估一次。研究人员强调各 BMI 组 CAD 程度可比的重要性；然而，将病变分类为弥漫、单支和多支可能过于简单，无法捕捉更细微差异。需进一步研究理解 CAD 严重程度与肥胖关系。与 SELECT 试验一样，随访自 MI 后60天开始，可能引入选择偏倚。5年随访限制分析“早期”事件和潜在偏斜年龄分布。将随机对照试验结果转移至特定队列存在局限，但这是当代循证医学的目标。

结论翻译：在当代丹麦首次 MI 且无糖尿病队列中，SELECT 合格超重或肥胖患者首次 MI 时显著较正常体重者年轻。5年随访期间 MACE 发生率达10%。基于 SELECT 试验结果，semaglutide 可能显著推迟这些患者 MACE 发生率。