《Journal of Cardiac Failure》：Continuous Vutrisiran Reduces Cardiovascular Events and Hospitalizations in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy in the HELIOS-B One-Year Open Label Extension
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**摘要**
**背景：** 在III期HELIOS-B研究（NCT04153149）中，与安慰剂相比，Vutrisiran显著降低了转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）患者的全因死亡和复发性心血管（CV）事件风险。本研究报告了正在进行的HELI
**摘要**
**背景：** 在III期HELIOS-B研究（NCT04153149）中，与安慰剂相比，Vutrisiran显著降低了转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）患者的全因死亡和复发性心血管（CV）事件风险。本研究报告了正在进行的HELIOS-B开放标签延伸（OLE）研究中，vutrisiran对住院和紧急心力衰竭（HF）就诊的长期影响。
**方法：** 在HELIOS-B中，患者在33-36个月的双盲期内每3个月接受vutrisiran 25 mg或安慰剂治疗，随后进入持续24个月的OLE期，原vutrisiran组继续接受治疗（持续治疗组），原安慰剂组开始接受vutrisiran治疗（延迟治疗组）。研究人员通过48个月（含12个月OLE期）的数据，在总体人群和单药治疗人群（基线未接受tafamidis的患者）以及基线tafamidis亚组中分析了住院和紧急心力衰竭就诊事件。
**结果：** 在654名受试者中，466名进入OLE期。在总体人群中，持续接受vutrisiran治疗相比延迟治疗降低了全因住院风险（相对率比[RRR] 0.71，95%置信区间[CI] 0.62-0.82，P<0.001）；在单药治疗人群中同样如此（RRR 0.60，95% CI 0.50-0.72，P<0.001）。与延迟治疗相比，持续接受vutrisiran治疗在总体人群和单药治疗人群中还显著降低了心血管住院、心力衰竭住院和非心血管住院的风险，并在总体人群和基线tafamidis亚组中降低了紧急心力衰竭就诊的风险。
**结论：** 在HELIOS-B研究中，持续接受vutrisiran治疗相对于最初随机分配至安慰剂组的患者降低了心血管事件和住院风险。持续vutrisiran治疗的许多治疗效果在48个月时较36个月时更为显著，凸显了早期诊断和治疗的重要性。
**HELIOS-B一年开放标签延伸期结果解读：持续Vutrisiran治疗对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者住院事件的影响**
**一、研究背景与目的**
转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样变性（ATTR）是一种进行性、消耗性且致命的疾病，由错误折叠的TTR蛋白以淀粉样纤维形式沉积于多器官和组织中所致。当淀粉样纤维在心肌中积累时，即为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），表现为进行性心力衰竭症状如呼吸困难、乏力、运动耐量降低和水肿，并显著增加心血管相关住院和早期死亡的风险。
Vutrisiran是一种RNA干扰（RNAi）沉默剂，能够在肝脏源头减少TTR蛋白的合成，从而快速降低致淀粉样变的TTR蛋白水平。此前报道的III期HELIOS-B研究（NCT04153149）在33-36个月双盲期内证实，vutrisiran相较安慰剂显著降低了主要复合终点（全因死亡和复发性心血管事件）的风险。然而，关于延迟启动治疗对长期住院结果影响的数据尚不充分。为此，研究人员在HELIOS-B开放标签延伸（OLE）研究的一年中期分析中，评估了持续vutrisiran治疗与延迟治疗（原安慰剂组在OLE期转为vutrisiran）对住院和紧急心力衰竭就诊的影响。
**二、研究设计与主要方法**
HELIOS-B为多中心、双盲、随机对照III期临床试验，纳入18-85岁确诊为野生型或遗传性ATTR-CM的患者，按1：1随机分配至vutrisiran 25 mg或安慰剂皮下注射，每3个月一次（Q3M），双盲期持续至36个月。允许基线接受tafamidis的患者入组。完成双盲期的患者可进入目前仍在进行的OLE期，所有患者在OLE期均接受vutrisiran 25 mg Q3M治疗，最长24个月。本分析基于OLE期一年中期数据（截止日期2025年4月9日），随访至48个月（含33-36个月双盲期和12个月OLE期）。研究由相关机构审查委员会或独立伦理委员会审批，所有患者均签署书面知情同意书。
主要分析终点包括全因住院、心血管住院、心力衰竭住院、紧急心力衰竭就诊、心力衰竭住院与紧急心力衰竭就诊复合终点以及非心血管住院。统计分析在总体人群（全部患者）、单药治疗人群（研究基线未接受tafamidis）及基线tafamidis亚组中进行。研究采用泊松回归模型估计相对率比（RRR），校正治疗组、对数转换的N末端前脑钠肽（NT-proBNP）、ATTR类型、纽约心脏协会（NYHA）分级和年龄组，以随访时间对数作为偏移变量。未调整的需治疗人数（NNT）由Nelson-Aalen累积均数函数估计在第36和48个月的组间差值倒数计算。统计软件为SAS v9.4。
**三、研究结果**
**1. 患者特征**
在654例接受治疗的HELIOS-B患者中，466完成双盲期并进入OLE（vutrisiran组243例，安慰剂组223例）。单药治疗人群有259例进入OLE（vutrisiran组135例，安慰剂组124例）；基线tafamidis亚组207例进入OLE（tafamidis联合vutrisiran组108例，tafamidis联合安慰剂组99例）。在OLE基线时，最初随机分配至安慰剂组的患者疾病较vutrisiran组更严重，表现为NYHA分级更高、国家淀粉样变中心（NAC）分期更晚期，以及NT-proBNP和肌钙蛋白I水平更高。这种差异在基线tafamidis亚组中不太明显。
**2. 全因住院**
与延迟vutrisiran治疗相比，持续vutrisiran治疗在总体人群中降低了29%的全因住院风险，在单药治疗人群中降低了40%（总体人群：RRR=0.71，95% CI 0.62-0.82，P<0.0001，NNT=2.0；单药人群：RRR=0.60，95% CI 0.50-0.72，P<0.0001，NNT=1.3）。基线tafamidis亚组中两治疗组间未观察到差异。持续vutrisiran治疗使多次住院的患者比例低于延迟治疗组（总体人群：27.0% vs 32.3%；单药人群：25.5% vs 34.7%）。
**3. 心血管住院**
持续vutrisiran治疗在总体人群中降低32%的心血管住院风险，在单药人群中降低42%（总体人群：RRR=0.68，95% CI 0.56-0.82，P<0.001，NNT=3.2；单药人群：RRR=0.58，95% CI 0.45-0.74，P<0.001，NNT=2.2）。延迟治疗组中心血管住院≥≥2次的患者比例几乎为持续治疗组的两倍（总体人群：19.8%对12.9%；单药人群：20.6%对11.2%）。
**4. 心力衰竭住院**
持续vutrisiran治疗在总体人群中降低37%的心力衰竭住院风险，在单药人群中降低46%（总体人群：RRR=0.63，95% CI 0.49-0.80，P=0.0002，NNT=4.5；单药人群：RRR=0.54，95% CI 0.39-0.74，P=0.0001，NNT=3.4）。基线tafamidis亚组中两臂平均累积函数曲线早期分离，但差异未达到统计学显著性。延迟vutrisiran组发生多次心力衰竭住院的患者比例更高（总体：11.0%对7.7%；单药：12.1%对6.1%）。
**5. 紧急心力衰竭就诊**
持续vutrisiran治疗在总体人群降低54%的紧急心力衰竭就诊风险，在基线tafamidis亚组降低70%（总体人群：RRR=0.46，95% CI 0.27-0.77，P=0.003，NNT=11.6；基线tafamidis亚组：RRR=0.30，95% CI 0.10-0.91，P=0.033，NNT=8.4）。单药人群中方向一致但未达统计学显著性。各组的紧急心力衰竭就诊事件率均较低，超过90%的患者无此类事件。值得注意的是，基线tafamidis亚组中，持续vutrisiran联合tafamidis治疗组96.9%的患者无事件，且无患者发生≥2次事件。
**6. 非心血管住院**
持续vutrisiran治疗使总体人群非心血管住院风险降低25%，单药人群降低37%（总体：RRR=0.75，95% CI 0.60-0.94，P=0.013，NNT=5.7；单药：RRR=0.63，95% CI 0.47-0.85，P=0.002，NNT=3.4）。在基线tafamidis亚组中未观察到差异。单药人群中的效应最明显，延迟组患者发生多次非心血管住院的比例是持续治疗组的两倍（总体：12.2%对8.9%；单药：13.1%对6.6%）。
**7. 亚组分析**
在按研究（非OLE）基线定义的亚组中评估了异质性，结果显示持续vutrisiran治疗获益在各亚组中总体一致。获益在<75岁患者、低风险患者（NAC 1期或NT-proBNP≤2000 pg/mL）以及接受vutrisiran作为一线治疗（基线未用tafamidis）的患者中最为显著。在基线tafamidis亚组中，持续联合vutrisiran联合稳定剂治疗的优势在较低风险患者中尤为突出。
**四、讨论与结论总结**
在讨论环节，研究人员指出，持续vutrisiran治疗在48个月内的获益（包括相对和绝对）随时间进一步增长，若与延迟33-36个月开始治疗相比，持续治疗使全因住院的NNT低至2.0。值得注意的是，尽管延迟治疗组患者在分析时已接受12个月的vutrisiran治疗，但治疗组间的相对差异仍在扩大。这一发现可能的原因是：临床终点（如住院或死亡）的获益晚于更贴近病理生理机制的指标（如NT-proBNP或功能能力）才显现；延迟治疗组患者在进入OLE期时疾病更晚期，这进一步增加了其发生心血管事件和住院的可能性。
持续vutrisiran治疗对心力衰竭相关结局的获益最为显著，单药治疗人群中全因住院、心血管住院和心力衰竭事件的RRR逐步递增（分别降低40%、42%和46%）。同时，非心血管住院的显著降低可能反映了ATTR-CM的临心和外多器官表现，其机制可能是心肌灌注改善（如肾脏）或vutrisiran减少全身淀粉样蛋白沉积的直接效应。
在基线tafamidis亚组中，持续vutrisiran联合tafamidis在紧急心力衰竭就诊方面显示出名义显著性风险降低（70%），提示联合治疗可能获益。研究发现，持续vutrisiran与稳定剂联合治疗对NT-proBNP水平和6分钟步行距离均有显著改善，且在胃肠道事件减少方面也有快速获益。
研究还存在一些局限性：部分统计分析的效能受限，特别是紧急心力衰竭就诊事件率较低；亚组分析置信区间宽泛；OLE研究可能存在生存者/选择偏倚；tafamidis附加用药未受限制，可能低估vutrisiran的真实治疗效果。
结论指出，在ATTR-CM患者中，持续vutrisiran治疗相对于最初随机至安慰剂并在OLE期接受vutrisiran的患者，显著降低了心血管事件和非心血管住院的风险。这些数据进一步强化了治疗获益随时间持续增长的观点，且获益在较年轻、疾病早期或一线接受vutrisiran治疗的患者中最为显著，凸显了早期诊断和早期治疗对于减少住院风险的重要性。
