《Journal of Cancer Policy》：Perspectives in the Value Assessment of Comprehensive Genomic Profiling: A Multi-Criteria Decision Analysis in NSCLC among Stakeholders
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•在综合基因组谱（comprehensive genomic profiling, CGP）的不同成本效果（cost-effectiveness）评分下，首选策略发生转变。
•临床获益（clinical benefit）与成本效果在利益相关者（stakehol
•在综合基因组谱（comprehensive genomic profiling, CGP）的不同成本效果（cost-effectiveness）评分下，首选策略发生转变。
•临床获益（clinical benefit）与成本效果在利益相关者（stakeholders）中排名最重要。
•除关键标准（key criteria）外，其他因素影响分型策略（profiling strategies）之间的选择。
•多准则决策分析（multi-criteria decision analysis, MCDA）促进对靶向分型（targeted profiling, TP）与综合分型（comprehensive profiling）价值的透明审议。
在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）管理近几十年中，分子分型已成为基石。突变谱用于癌症分类、诊断、预后判断或识别靶向治疗，靶向治疗已显示改善患者总生存期（overall survival, OS）。测序技术进步降低了综合基因组谱（comprehensive genomic profiling, CGP）成本，增加患者可及性。CGP被定义为≥200个基因的下一代测序（next-generation sequencing, NGS）面板，包括RNA分析，与靶向分型（targeted profiling, TP）相比可识别更多可操作变异，包括肿瘤不可知、超说明书或研究性治疗。然而，诊断产出增加是否转化为常规护理中临床结局和价值改善仍不确定。荷兰已对IIIB/IV期NSCLC患者条件性报销CGP。国家卫生技术评估评估临床获益、成本效果、必要性和可行性。当前CGP比较证据有限：唯一随机对照试验显示分子匹配治疗率更高，但无进展生存期（progression-free survival, PFS）无差异；近期真实世界证据meta分析提示PFS和OS改善，但证据确定性极低至低。成本效果分析因测序成本和治疗格局快速演变而复杂。除临床获益和成本效果外，五个附加标准可能影响CGP报销决策：可行性、检测旅程、诊断结果更广泛影响、实验室组织、科学溢出。但这些标准的经验证据有限。鉴于荷兰CGP条件性报销和缺乏清晰临床证据，这些标准可能隐含参与决策，降低透明度和一致性。多准则决策分析（multi-criteria decision analysis, MCDA）提供结构化框架评估常冲突标准，支持利益相关者偏好和价值，发现证据缺口，促进透明审议决策。为此，研究人员开展基于调查的MCDA，在相关利益相关者中引出CGP和TP在荷兰NSCLC基因组分型政策决策中的性能与相对重要性，提出聚合评分以告知决策者CGP和TP价值，并提供可复制模型支持证据知情、利益相关者驱动的决策。
关键技术方法：研究人员基于当前报销决策程序、文献综述和定性访谈选择七个决策标准；采用简单多属性评价技术（Simple Multi-Attribute Rating Technique, SMART）构建MCDA，遵循ISPOR MCDA良好实践，评估TP和CGP在IIIB/IV期NSCLC中的价值。临床获益和成本效果由证据知情人设定并作敏感性分析，其他五个标准由利益相关者通过QualtricsXM调查评分。受访者包括肺科医师、病理学家、病理学临床分子生物学家（clinical molecular biologist in pathology, CMBP）和患者代表，2024年12月至2025年2月招募；临床利益相关者通过专业协会招募，患者代表通过研究团队网络招募。研究获Maastricht University伦理委员会批准（FHML-REC/2023/077）。统计分析使用R 4.3.3，采用偏差校正加速bootstrap和Beta-PERT分布等。
研究结果：
3.1 调查受访者：69名受访者中38名完成调查（55%）。其中39%为肺科医师，34%为CMBP，3%为肿瘤学家，24%为病理学家，8%为患者代表。49%临床受访者在学术医院或卓越中心工作，46%在非学术医院或区域外部实验室工作。所有受访者有一定基因组分型经验，78%有CGP经验。当前标准治疗中最常使用的NGS技术是Archer Fusionplex（70%）和CGP（54%）。
3.2 性能评分：CGP在诊断结果更广泛影响（89±18 vs TP 48±28）、实验室组织（91±8 vs 56±30）和科学溢出（90±9 vs 38±26）上显著高于TP。可行性方面TP优于CGP（CGP 80±25 vs TP 90±22），但置信区间重叠。检测旅程两者相似（CGP 80±27 vs TP 80±14）。对子标准的同意程度显示，CGP在结果解释、结果完整性、未来适用性及识别超说明书、研究性或肿瘤不可知治疗选择方面共识强；在减少活检次数、识别胚系改变及学习型医疗系统基础设施方面分歧较大。请求检测到分享结果的中位检测周转时间（turnaround time, TAT），TP为6.4个工作日，CGP为9.7个工作日；从收到检测材料到结果相似。Beta-PERT拟合提示CGP的TAT感知变异更大。亚组分析显示患者代表和肺科医师对CGP性能略更有利，CMBP和病理学家偏好TP；学术设置受访者对五个文献标准给CGP更高评分，非学术设置对可行性和检测旅程给TP更高评分。
3.3 相对权重：临床获益最重要（平均权重0.35±0.20），其次成本效果（0.16±0.19）。五个文献标准重要性较低：诊断结果更广泛影响（0.13±0.11）、可行性（0.11±0.10）、检测旅程（0.10±0.10）、实验室组织（0.07±0.07）、科学溢出（0.07±0.06）。仅考虑五个标准时，排序为更广泛影响（0.26±0.21）、检测旅程（0.24±0.25）、可行性（0.23±0.21）、实验室组织（0.18±0.17）、科学溢出（0.10±0.09）。学术参与者将检测旅程（0.12±0.13）权重等同于成本效果（0.12±0.10）。患者代表给诊断结果更广泛影响更高权重（0.33±0.15），其次临床获益（0.27±0.25）和科学溢出（0.13±0.11），对成本效果赋零权重。
3.4 聚合分数：在不等成本效果场景（TP 95/100，CGP 5/100），置信区间重叠，TP聚合分数略高（64，95% CI 60-69）于CGP（60，95% CI 52-65），主要因成本效果（TP 15，CGP 1）。在等临床获益和成本效果场景，CGP优于TP（TP 57，95% CI 53-60；CGP 67，95% CI 63-71）。多重插补结果几乎相同。亚组中，不等成本效果场景下学术受访者点估计略偏CGP（66 vs 61），非学术受访者偏好TP（CGP 52，TP 70）；CMBP、肺科医师和病理学家点估计显示TP似乎优于CGP；患者代表偏好CGP（61 vs 24）。等成本效果场景下，学术中心明显偏好CGP（72 vs 56），一般中心两者几乎相等（CGP 62，TP 60）；各利益相关者类型CGP点估计均高于TP，但病理学家和肺科医师置信区间重叠。
3.5 不确定性分析：探索标准重叠影响的敏感性分析与主要发现一致。随着假定重叠标准冗余增加，其合并权重缩小，剩余标准权重重归一化上升，使临床获益和成本效果更主导；这在不等成本效果场景联合分析中最明显。等成本效果场景下，CGP名义偏好即使在极端敏感性分析中持续。阈值分析表明，不等成本效果场景中TP名义偏好的不确定性只能通过更广泛影响和科学溢出有意义解决：将该对合并权重从0.206降至0.134足以使TP优势统计稳健。作者分配临床获益和成本效果评分变化影响总分，两策略在临床获益评分44（TP）vs 56（CGP）和成本效果评分83（TP）vs 17（CGP）时达到相等总分。
讨论部分总结：研究人员旨在评估荷兰晚期NSCLC中利益相关者对CGP和TP感知价值。通过调查MCDA获得七个决策标准性能评分和相对重要性权重。结合证据知情的临床获益和成本效果与利益相关者知情的五个文献标准性能，发现TP在不等成本效果场景略优于CGP，置信区间重叠；等成本效果场景CGP优于TP。五个文献标准中，利益相关者对TP可行性评分优于CGP；检测旅程几乎相同；CGP在诊断结果更广泛影响、实验室组织、科学溢出显著更高。尽管这些标准被认为不如临床获益和成本效果重要，CGP表现使聚合分数接近TP；成本效果评分适度改善即可改变偏好策略。MCDA促进超越传统标准的透明审议，为决策者提供框架。临床获益和成本效果使用点估计评分而非价值函数，敏感性分析显示策略在临床获益轻微降低和成本效果变化时达到相等分数，提示未来需针对国家和文化偏好开发价值函数。多国开展大型基础设施项目改善CGP可及性，尽管临床获益和成本效果有利证据有限，表明其他标准可能隐含参与决策。研究人员建议优先收集匹配超说明书或试验性治疗、胚系发现影响及重用基因组数据所需基础设施等证据。利益相关者将近一半总权重分配给临床获益和成本效果之外标准，这些更广泛价值维度常被隐含考虑但少系统透明处理。MCDA可支持审议，但整合需定制现有流程。推广受肿瘤类型、卫生系统特征、文化和社会偏好影响。欧盟卫生技术评估（EU HTA）法规集中临床评估、评价留给成员国，MCDA可与之对齐。优势包括创新方法、多样利益相关者组和显著样本量；局限包括未纳入卫生当局、HTA机构和报销组织代表，亚组分析子样本小，缺乏标准性能证据限制方法选择，招募可能选择偏倚，部分问题正向措辞可能高估CGP获益，标准间存在重叠，权重通过直接点分配而非摆动加权，以及NSCLC背景下部分标准肿瘤不可知问题。
结论翻译：CGP的报销决策因临床证据的不确定性以及CGP各种潜在益处及其相对重要性而复杂。研究人员提供了CGP在晚期NSCLC背景下超越标签治疗选择的感知益处的见解，允许在审议式决策中透明和系统地考虑相关标准。在本研究中，TP在不等成本效果场景（CGP成本效果评分不利）中略高于CGP，置信区间重叠；而当成本效果评分相等时，CGP排名更高。所选择的成本效果评分会改变首选策略，但CGP在除临床获益和成本效果之外的五个文献识别标准中的若干标准上表现强劲，表明其价值超越标签治疗选择。CGP在这些标准上更高的性能评分突出表明需要对这些标准进行结构化证据收集，以进一步支持决策。
