《VIEW》：Diagnostic value of plasma TFF3-centered combined biomarker panel in early gastrointestinal cancer
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消化道（GI）肿瘤是全球重大健康负担，需要稳健的早期检测策略。然而，常规蛋白生物标志物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）在早期诊断中的临床效用受限于敏感性和特异性不足。相比之下，三叶因子3（TFF3）在GI肿瘤中异常表达，并具有作为GI肿瘤
消化道（GI）肿瘤是全球重大健康负担，需要稳健的早期检测策略。然而，常规蛋白生物标志物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）在早期诊断中的临床效用受限于敏感性和特异性不足。相比之下，三叶因子3（TFF3）在GI肿瘤中异常表达，并具有作为GI肿瘤标志物的潜力。研究人员纳入了966名受试者，系统评估了血浆TFF3单独以及与现有生物标志物联合对胃癌（GC）和泛GI癌症的诊断性能。结果表明，与健康个体相比，GC患者的血浆TFF3水平显著升高（p < .0001）。在GC队列中，由TFF3、CEA、胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II、胃泌素-17、年龄和性别组成的诊断panel达到了0.846的曲线下面积（AUC）。此外，TFF3在泛GI癌症中显示出显著的诊断效能。区分健康对照（HC）与结直肠癌（CRC）、食管癌（EC）、胰腺癌（PC）、肝细胞癌（HCC）或泛GI癌症的AUC分别为0.664、0.774、0.696、0.714和0.741。值得注意的是，将TFF3与CEA和基线特征联合可显著改善泛GI癌症的诊断性能，在GC+EC和GC+EC+CRC中AUC分别为0.825和0.816。这些发现验证并阐明，血浆TFF3与胃功能指标和CEA等其他标志物联合，分别有望作为GC和泛GI肿瘤早期筛查和早期诊断的生物标志物。
消化道（GI）肿瘤约占全球恶性肿瘤发病率的25%和癌症相关死亡率的35%，早期检测对于降低发病率和提高诊治效率至关重要。然而，常规蛋白标志物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）在早期诊断中的临床应用受限，其敏感性低、阳性预测值不佳；内镜筛查虽为金标准，但成本高、侵入性强，人群依从性和覆盖率不足；DNA甲基化、循环肿瘤DNA（ctDNA）等新型技术又存在成本高、操作复杂等问题。三叶因子3（TFF3）在GI肿瘤中异常表达，已有研究提示其对胃癌（GC）等具有诊断价值，但缺乏系统性评估。因此，研究人员开展本研究，旨在评估血浆TFF3单独及联合现有标志物对GC和泛GI癌症的诊断价值，为早期筛查提供非侵入性、可及的血液学方法。
研究人员纳入了966名受试者，涵盖GC、结直肠癌（CRC）、食管癌（EC）、胰腺癌（PC）、肝细胞癌（HCC）及非GI癌症和健康对照（HC）。通过检测血浆TFF3水平并构建联合诊断模型，发现GC患者血浆TFF3显著升高，TFF3联合胃功能指标和CEA的panel区分GC与HC的曲线下面积（AUC）达0.846；在泛GI癌症中，TFF3单独诊断的AUC为0.664～0.774，与CEA及基线特征联合后，在GC+EC和GC+EC+CRC中AUC分别升至0.825和0.816。这些结果首次系统验证了TFF3作为多癌蛋白标志物的潜力，为消化道肿瘤的早期筛查和诊断提供了新策略。
本研究样本来自安徽医科大学第一附属医院和新疆医科大学附属肿瘤医院，于2019年5月至2024年8月收集，共966例，包括GC、CRC、EC、PC、HCC、非GI癌症（肾、膀胱、前列腺、宫颈、乳腺、甲状腺、肺癌）及HC。血浆TFF3采用Quantikine Human TFF3 Immunoassay Kit（ELISA）测定；胃蛋白酶原I（PG I）、胃蛋白酶原II（PG II）和胃泌素-17（G-17）采用化学发光法检测，并计算PG I/PG II比值（PGR）；CEA采用化学发光免疫分析法检测。统计学方法包括t检验、Mann-Whitney U检验、方差分析、受试者工作特征（ROC）曲线分析、Logistic回归建模及Bootstrap（1000次重采样）内部验证。
3.1 受试者的临床特征
研究人员最终纳入966例样本，其中GC队列包含227例GC、257例HC和207例非GI癌症；GI队列另含CRC 91例、EC 64例、PC 60例、HCC 60例。非GI癌症包括乳腺、宫颈、膀胱、前列腺、肾、甲状腺和肺癌各27～30例。
3.2 血浆TFF3和常规GI生物标志物在胃癌中的水平
ELISA检测显示，GC组血浆TFF3水平（16.43±15.43 ng/mL）显著高于HC组（9.13±4.01 ng/mL，p < .0001）、非GC组（12.35±8.63 ng/mL）和非GI癌症组（9.88±4.46 ng/mL），而HC与非GI癌症组间无显著差异。常规标志物中，CEA在GC与HC间无显著差异；HC组的PG II水平较低，PGR较高，G-17在GC组升高。TFF3水平在不同TMN分期之间无显著差异。ROC分析显示，以10.97 ng/mL为截断值，TFF3诊断GC的敏感性为72.25%，特异性为71.21%，AUC为0.781。由年龄、性别、CEA、G-17、PGR和TFF3组成的TFF3 panel的AUC达0.846，敏感性76.40%，特异性79.77%，均优于各单项常规指标。TFF3在各分期GC中的阳性检出率均明显高于CEA，且不随分期升高而增加，提示其适合早期诊断。
3.3 TFF3蛋白在GI癌症中的诊断性能
在CRC、EC、PC、HCC患者中，血浆TFF3水平均显著高于HC（p值分别为6×10
?5、6.7×10
?10、5.1×10
?5、1.1×10
?5）。pan-GI癌症组的TFF3水平（15.58±16.35 ng/mL）显著高于HC和非GI癌症组，非GI癌症组与HC无显著差异。TFF3区分HC与CRC、EC、PC、HCC、pan-GI癌症的AUC分别为0.664、0.774、0.696、0.714和0.741。CEA的AUC仅0.51～0.67，且阳性检出率在各GI癌症中均显著低于TFF3。将TFF3与CEA联合后，在GC+EC和GC+EC+CRC组中AUC分别为0.766和0.763；再加入年龄和性别构成TFF3 panel后，AUC进一步提高至0.825和0.816，对应最大Youden指数下的敏感性/特异性分别为66.78%/81.03%和66.48%/81.03%。
讨论部分指出，TFF3在GC中的诊断性能优于常规GI标志物，且在各分期检出率稳定，适合早期筛查；TFF3对EC和GC具有相似的诊断价值，可能与其在肠上皮化生和Barrett食管中的表达相关；TFF3在CRC、PC、HCC中通过多种信号通路促进肿瘤进展，支持其作为泛GI癌症标志物的生物学基础。将TFF3与CEA及基线特征联合可显著提升诊断性能，与cfDNA甲基化检测相比，TFF3检测成本更低、操作更简便，可作为大规模预筛查工具。研究局限性包括样本量有限、HC与癌症组年龄不匹配、回顾性设计等，需前瞻性队列验证。研究结论翻译如下：总之，本研究对多种癌症尤其是GI癌症中的血浆TFF3表达进行了综合分析。在GC患者中，由CEA、PG和患者年龄、性别组成的TFF3联合诊断模型显示出优于常规GI指标的诊断性能，敏感性为76.40%，特异性为79.77%。此外，数据首次揭示TFF3是一种多癌蛋白生物标志物，在GI癌症的检测和筛查中具有潜在应用价值，TFF3 panel检测EC+GC+CRC的敏感性为73.30%，特异性为71.15%。因此，TFF3构成了一种高度可行的非侵入性GI癌症筛查替代方案，可在内镜检查前识别患者，有望高效、安全地排除非GI患者，从而提高筛查依从性和覆盖率。
