间歇性低氧干预诱导高海拔通气习服：生理效应与应用前景

《Experimental Physiology》：Intermittent hypoxia interventions for inducing ventilatory acclimatization to high altitude?

　　

累积约200小时的缺氧暴露（预适应）被认为可以在个体随后暴露于高海拔时预防急性高山病（AMS）的发生。这些预暴露通常在居住地附近间歇性地进行，主要是在低氧帐篷中睡眠期间，并可能诱导有效的通气习服。然而，不同模式的间歇性低氧（IH）暴露对通气习服产生的生理后果在很大程度上仍不清楚，且存在很大争议。因此，本综述旨在总结和讨论相关研究的结果，并借鉴研究人员长期的实践经验，以阐明IH暴露对通气习服的影响，并为有效的预适应提供建议。研究人员对探讨不同类型海拔/缺氧暴露对低氧通气反应（HVR）及过度通气所致呼吸性碱中毒的肾脏代偿影响的研究进行了均衡的概述。尽管已有令人信服的证据表明，仅需几次短暂的IH暴露（例如，每天1小时，持续7天）即可使HVR增加50%–100%，但现有关于IH对肾脏代偿影响的数据尚不能得出明确结论。持续数周的长期IH暴露似乎能有效诱导肾脏代偿，从而在高海拔地区实现完全的通气反应和良好的氧合。为了明确确定哪些策略最为合适，迫切需要对各种IH策略进行长期系统的研究。

1 背景（1 BACKGROUND）

暴露于低氧环境（如高海拔）会引发肺通气增加，这是机体应对组织缺氧的快速防御反应。通气习服的特征表现为持续或重复缺氧暴露期间肺通气的进行性增加，其驱动力来自低氧通气敏感性增强，并借助肾脏碳酸氢盐丢失对呼吸性碱中毒的代偿。研究人员提出，旅行前在模拟海拔低氧环境中累积约200小时暴露可大幅降低后续暴露于真实高海拔时发生急性高山病（AMS）的风险，但该分析基于外推结果，仍需实验验证。低氧暴露通常以间歇方式进行，例如在低氧帐篷中睡眠，并逐渐增加低氧水平。通气习服在高海拔（持续低氧）的最初6–10天内完成，与累积200小时间歇暴露的时间框架吻合。HVR的增益是通气习服的关键特征，低氧诱导因子-2α蛋白在其中发挥核心作用，其适应性变化体现在颈动脉体和中枢呼吸通路对低氧反应性的增强。然而，HVR的增加取决于低氧暴露的类型，如持续与间歇、短期与长期。初始阶段，HVR对通气的影响受到中枢化学感受器对动脉血二氧化碳分压降低反应的限制，只有通过肾脏碳酸氢盐排泄（肾脏代偿）才能逐步发展出完整的通气习服，进而提高血液氧合。目前尚不清楚IH暴露的哪些特征（如周期时长与强度、睡眠与觉醒、休息与运动）对HVR和肾脏代偿及通气习服的时程影响最大。本综述旨在总结IH干预对通气习服影响的现有证据，为高海拔暴露做准备。

2 两个案例作为催化剂（2 TWO CASE STUDIES AS CATALYSTS）

2.1 短期预适应（案例1）

一名有反复高海拔肺水肿（HAPE）病史的女性登山者计划再次前往喜马拉雅山脉。研究人员将其暴露于模拟海拔约2500–4000米（吸入氧分数为12%–15%）的低氧环境中，每次30–60分钟，共5次，观察到外周血氧饱和度（S_pO₂）从第1次到第5次显著增加。随后在医疗观察下，该登山者耐受≤5000米海拔而无任何HAPE迹象。该观察表明，对低氧特别敏感且通常HVR较低（例如明显低于正常均值0.98 L/min/%S_pO₂）的个体，经过仅数次低氧暴露即可显著提升HVR，从而增强对高海拔低氧的耐受性。

2.2 长期预适应（案例2）

另一例涉及长期常压低氧预适应的案例促使许多登山者在高海拔探险前在低氧帐篷中适应。一名登山者在计划攀登珠穆朗玛峰前，在低氧帐篷中度过了60晚，每晚约7小时。根据记录的S_pO₂值，在吸入氧分数为14%（约3000米）条件下数天后，睡眠期间初期通气习服出现衰减；进一步将吸入氧分数降至11%（约5300米）并未导致S_pO₂进一步下降，但该登山者感到不适。25天后，将吸入氧分数增至14%显著改善了S_pO₂，随后再降至11%未出现S_pO₂下降。研究人员在其他登山者中也观察到类似情况，因此认为这种持续数周的间歇性低氧暴露对于适应珠峰大本营海拔是必要的。该预适应策略（经改良）已成功应用于超过300名登山者的珠峰快速探险，且未观察到AMS病例。文献提示200小时低氧暴露可能足以在很大程度上预防AMS（至少在约6000米以下）。第一个案例表明，HAPE易感个体可从短期干预中通过增加HVR明显获益；第二个案例则更复杂，长期夜间低氧干预仅在数周后显著改善模拟高海拔下的S_pO₂水平。除HVR增加外，肾脏代偿和/或高碳酸通气反应变化等因素可能促进了通气习服。由此引出的问题是：哪些个体会从短期习服过程（如HVR增加）中获益，哪些个体则需要更长程的完整通气习服。

3 通气习服的一般方面（3 GENERAL ASPECTS OF VENTILATORY ACCLIMATIZATION）

在常氧条件下（动脉氧分压P_aO₂＞60 mmHg），通气控制主要受动脉二氧化碳分压（P_aCO₂）变化调节。然而，当P_aO₂降至约60 mmHg或更低时，低氧通气反应（HVR）被激活，低氧血症成为主导刺激。低动脉氧水平被外周化学感受器（颈动脉体）检测，触发传入信号至呼吸控制中枢，反射性激活呼吸肌，导致潮气量和呼吸频率增加。HVR可通过公式计算，通常在等二氧化碳条件下测定。HVR的个体差异很大（可达5倍），可能有助于解释对低氧相关病理（如AMS、HAPE、高海拔脑水肿和慢性高山病）的易感性或保护作用。HVR在性别间差异不大，但遗传、衰老、某些疾病和耐力训练可显著改变HVR。此外，高海拔下的HVR高于海平面，并随停留时间延长而增加。习服过程中的HVR增加可通过在高海拔预适应和/或通过面罩吸入低氧空气或使用低氧房间/帐篷提前获得。通气习服还依赖其他因素，包括P_aCO₂、HCO₃^?和血液pH的变化。过度通气相关的呼吸性碱中毒会降低位于脑干腹侧延髓表面的中枢化学感受器反应，从而限制对低氧的完整反应。通气习服完成后（通常在高海拔约1周），尽管存在低P_aCO₂和碱中毒，P_aO₂和S_pO₂仍可升高。

4 不同缺氧暴露对低氧通气反应的影响（4 EFFECTS OF DIFFERENT HYPOXIA EXPOSURES ON THE VENTILATORY RESPONSE TO HYPOXIA）

4.1 持续暴露（4.1 Continuous exposure）

大多数研究显示，在海拔4000–4500米持续暴露1–2周，HVR迅速增加。例如，6名健康男性在3810米陆地海拔暴露12天后，等二氧化碳HVR增加超过90%（从1.13升至2.17 L/min/%S_pO₂），但直到第12天才达平台，回到海平面后4天恢复。一项8周在3800米的研究中，等二氧化碳HVR在最初24小时内增加130%，第一周保持稳定，第二周末再增加60%达峰，之后略有下降并持续至第8周。另一项研究显示，15名年轻男女在3800米最初24小时内HVR增加136%，男女相似，但布洛芬预处理可显著减弱该增加。从2100米上升到4350米约一周后，8名男性和8名女性的HVR增加近60%，下降至2100米后4–5天恢复。20名9–12岁健康青春期前儿童及其父亲暴露于3450米3天，成人和儿童的等二氧化碳HVR均增加，且儿童与父亲间HVR变化显著相关，提示部分遗传影响。总体而言，在约4000米持续暴露期间，HVR可能比海平面水平增加两倍以上，大部分增加发生在最初24小时，随后2周内再增加约三分之一，之后HVR趋于稳定或略有下降。持续数月到数年后，低氧敏感性可能逐渐降低。HVR变化的基线水平存在显著个体差异（部分由遗传决定），但性别间或儿童与成人间的反应差异似乎不大。值得注意的是，尽管HVR和静息S_pO₂平行增加，运动期间S_pO₂可进一步改善（高海拔下≥3周），而HVR提前达平台。

4.2 间歇性暴露（4.2 Intermittent exposure）

低氧通气长期易化（vLTF）和渐进增强可被短至40秒、少至3次的低氧发作启动。急性间歇性低氧后，HVR的增强可持续数天。在人类，只有当二氧化碳维持在与基线相同或更高水平时，IH才会诱导vLTF。在常压低氧中睡眠（尤其在低氧帐篷中）可导致周期性呼吸和二氧化碳升高。不同IH方案（面罩呼吸、房间、帐篷、清醒或睡眠状态）均可影响HVR和vLTF，从而影响通气和S_pO₂。多项常压IH研究显示，等二氧化碳HVR增加幅度为43%–188%。比较每日30–60分钟、持续7–12天的重复短程和长程IH暴露的研究未发现方案间差异。总低氧暴露持续时间似乎比低氧严重程度更重要（前提是P_aO₂已跨越约60 mmHg阈值）。轻度低氧（呼气末P_aO₂ 70–80 mmHg）不增加HVR，而重度低氧（呼气末P_aO₂ 45 mmHg）在每日短暂IH持续14天后使HVR增加96%。结合持续高海拔暴露与低压间歇性低氧可提高静息和运动时的S_pO₂。高海拔轮班工人的间歇性暴露在返回海平面后习服效应至少持续5天。总体而言，重复IH可一致增强HVR，但幅度和时程随暴露方案而变化。每日30–60分钟低氧暴露通常使HVR增加约40%–70%，更长或更密集的方案可产生接近100%或更高的增加。HVR一般在4–12天内达峰，继续暴露可能平台或略降，并在IH干预后保持数天升高。这表明相对短时间的重复低氧暴露足以诱导实质性通气习服，且效应在IH干预后数天内丧失（脱习服），这对预适应方案的设计很重要。可谨慎总结为：仅几次短期IH（每天1小时，持续7天）后HVR增加50%–100%即可发生。因此，基线HVR较低的个体很可能受益于此类短期暴露（如案例1）。

4.2.1 日间和睡眠依赖性（4.2.1 Daytime and sleep dependence）

从觉醒到睡眠的过渡以呼吸化学反射抑制为特征，表现为二氧化碳反应阈值升高和敏感性降低。睡眠呼吸暂停患者早晨的HVR高于傍晚，而vLTF水平较低，每日IH暴露可放大该变化。健康年轻男性睡眠期间HVR显著降低，从清醒时的1.07 L/min/%S_pO₂降至非快速眼动睡眠2期和3/4期的0.64和0.62，以及快速眼动睡眠期的0.33。这些发现不允许对重复低氧睡眠（登山者常用的准备方式）对通气习服进程的影响得出明确结论。

4.2.2 运动的影响（4.2.2 Effects of exercise）

在模拟海拔重复训练后HVR增加，而在低海拔训练后则无变化。急性运动期间HVR也会增加，这可能不仅源于颈动脉化学反射与中枢指令的相互作用，还与颈动脉化学反射和肌肉机械/代谢反射间的协同作用有关。在运动开始前15分钟，当中等强度运动叠加于急性持续等二氧化碳低氧时，会出现低氧通气下降；但运动期间的通气下降幅度小于静息时，表明运动使通气下降变得不那么陡峭。与重复低氧睡眠类似，运动与低氧联合对通气习服的影响仍不清楚，但研究人员基于低氧帐篷预适应实践经验认为，当两者在数周内渐进应用时，可能均有益于通气习服。

5 不同缺氧暴露对通气习服中肾脏代偿的影响（5 EFFECTS OF DIFFERENT HYPOXIC EXPOSURES ON RENAL COMPENSATION IN VENTILATORY ACCLIMATIZATION)

5.1 持续暴露（5.1 Continuous exposure）

多项研究探讨了高海拔长时间停留期间通气和肾脏习服的时程。普遍认为在海拔4000–5000米，通气和肾脏习服大多在5–10天内完成。该过程随海拔变化，在3000米约需4天，在大于6000米处需4–6周。然而，一项既往研究显示健康参与者急性上升至3800米后24小时内可出现快速肾脏代偿，第2天和第9天P_aCO₂和HCO₃^?降低，但动脉pH因肾脏代偿而保持不变；肾脏反应性在第2天到第9天未增加。研究人员发现健康男性和女性刚暴露于3100米高海拔时即发生过度通气和尿量增加，但肾脏代偿在24小时后才开始。最初24小时内唯一的代谢反应是血浆HCO₃^?轻度下降，44小时后HCO₃^?更显著降低，且海拔校正碱剩余和动脉pH出现趋势转变。另一研究发现健康男性渐进上升时通气和肾脏习服仅需2天，而乘飞机快速上升需5天。因此，在3000–4000米海拔的通气和肾脏习服可在5天内完成，具体取决于上升方式。

5.2 间歇性暴露（5.2 Intermittent exposure）

关于IH对肾脏代偿影响的文献非常有限，因为只有少数研究测定了相关变量，且条件各异。总体而言，现有证据表明，长时间重复IH暴露（尤其是持续数周、每日数小时的方案）更可能诱导通气和肾脏习服，表现为通气增加、氧合改善、二氧化碳水平降低和肾脏代偿增强。较短或较不强烈的方案效果不一致，最佳暴露剂量仍不清楚。此外，模拟海拔类型（常压低氧与低压低氧）据报道会影响习服过程，低压低氧在预防AMS方面比常压低氧更有效。AMS症状在最初数小时内也可能因常压或低压低氧而不同。总体而言，由于研究设计异质、样本量小且以年轻男性为主，解读受到限制。因此，需要系统研究以确定有效且个体化的IH预适应方案。

6 当前知识空白与未来研究方向（6 CURRENT KNOWLEDGE GAPS AND FUTURE RESEARCH DIRECTIONS）

尽管许多关键知识空白在二十多年前已被识别，但IH的生理机制及其与急性或慢性持续低氧诱导的机制有何不同仍不完全清楚。虽然IH仅数次暴露即可增强HVR，但其对肾脏代偿和持续性通气习服的影响仍缺乏充分表征。因此，当前基于IH的预适应建议主要依赖经验而非强有力的科学证据。现有数据表明，HVR较低的个体可能从短期IH方案中获益，而在快速上升至高海拔前的有效预适应可能需要显著更长的暴露时间。未来研究应确定IH的最佳持续时间、强度、时机和模式（如睡眠与觉醒、被动暴露与运动、常压与低压低氧），以诱导有效预适应。通气与肾脏适应相对于血液学、代谢、激素和细胞反应的相对贡献也待澄清。需要设计良好的长期随机研究，以确定跨不同人群（考虑年龄、性别和高原病个体易感性）的最有效IH策略。最后，评估IH与药理学干预（如碳酸酐酶抑制剂）或间歇性氧补充的组合，可能有助于确定预适应能否优化并减少所需IH暴露时间。

7 结论（7 CONCLUSION）

本综述旨在总结并批判性评估IH干预在高海拔暴露前诱导通气习服的证据。虽然明确的是HVR可通过数次短期低氧暴露而增加，但现有关于IH对肾脏代偿影响的数据仅允许得出模糊结论。HVR普遍降低的个体（如案例1，可能易患HAPE）将从数次IH暴露中获益，例如每天1小时、持续7天即可。目前通过IH进行有效预适应的建议主要基于经验，现有研究不足以使其更具证据基础。似乎确实需要更长的IH时间以达成有效的通气和肾脏习服，这与AMS风险随IH总时数增加而降低（理想情况下最多200小时）的证据一致。案例2也支持这一观点，并构成了快速上升至极高海拔预适应方案的基础。然而，为什么需要数周IH暴露才能在极高海拔获得良好氧饱和度并良好耐受，仍需进一步研究。鉴于快速上升至海拔>4000米需数天持续暴露才能实现通气习服，合理的假设是多周IH暴露（如在帐篷中睡眠）并逐步增加模拟海拔对于获得类似适应是必要的。然而，是否在天然高海拔度过数天比在低氧帐篷中睡眠数周更舒适仍是一个问题。IH诱导的通气和肾脏习服是否起首要作用，以及血液学、代谢、激素和其他效应在多大程度上发挥重要作用，仍有待澄清。若决定使用IH预适应，在低氧帐篷中睡眠似乎是最可行的选择，结合数次运动训练可能有助于提高急性低氧下的运动耐量。然而，必须进行系统长期研究以确定最合适的IH策略；评估IH联合或不联合乙酰唑胺的效果，以确定IH能否被碳酸酐酶抑制剂替代或显著缩短其持续时间，是合理的研究方向。