《Journal of Ethnopharmacology》：Ampelopsis grossedentata alleviates vascular cognitive impairment in BCAS mice by regulating VEGFA/KDR/FGFR1-mediated angiogenesis and GSK3
β/Bcl-2/Bax-mediated mitochondrial apoptosis
编辑推荐：
•Ampelopsis grossedentata改善了BCAS小鼠模型中的认知缺陷。•A. grossedentata的类黄酮在MD分析中与关键靶点表现出稳定的相互作用。•A. grossedentata上调VEGFA/KDR/FGFR1促血管生成信号通路。•A. gros
• Ampelopsis grossedentata 改善了BCAS小鼠模型中的认知缺陷。
• A. grossedentata 的类黄酮在MD分析中与关键靶点表现出稳定的相互作用。
• A. grossedentata 上调VEGFA/KDR/FGFR1促血管生成信号通路。
• A. grossedentata 抑制GSK3β/RAF1相关凋亡级联反应。
• A. grossedentata 为VCI研究提供了多靶点策略。
引言 在全球人口老龄化加剧的背景下，年龄相关性认知障碍已成为一项重大的公共卫生挑战。血管性认知障碍（VCI）是由脑血管疾病及相关血管危险因素所驱动的系列认知缺陷，涵盖从轻度认知障碍到缺血性或出血性卒中后继发的血管性痴呆（VaD）（Badji等，2023年）。值得注意的是，VaD是全球仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大常见痴呆类型，在北美和欧洲的痴呆病例中约占15-20%（Di Carlo等，2002年；Lobo等，2000年），在亚洲地区则接近30%（Chan等，2013年）。目前的治疗策略主要侧重于控制高血压、高血糖和高血脂等血管危险因素（Dichgans和Leys，2017年；Jin等，2025年），而对症治疗则主要借鉴AD的治疗方案，如胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂（Ip等，2024年）。然而，这些药物并不能解决潜在的血管病理问题，且长期使用存在心血管和胃肠道风险（Gorelick等，2011年；Livingston等，2020年）。鉴于VCI被认为是一种可预防且可管理的疾病，迫切需要开发能够恢复血管供血同时预防继发性神经元损伤的疾病修饰性干预措施（Biesbroek和Biessels，2023年）。
由持续血管危险因素暴露所驱动的慢性脑低灌注（CCH），选择性损伤缺血易感区域，如海马和脑白质（Ciacciareelli等，2020年）。在这些区域内，由内皮细胞、胶质细胞、神经元和血管周围成分组成的神经血管单元（NVU）维持着脑稳态，其功能障碍被认为是CCH与认知衰退之间的关键纽带（Iadecola，2017年）。在CCH持续病理胁迫下，微环境的恶化直接损害NVU内皮细胞的完整性，引发血脑屏障（BBB）渗漏，进而触发继发性神经元凋亡。这一病理级联反应最终导致海马萎缩和认知功能进行性恶化（He和Sun，2025年）。
在机制层面，尽管存在上游缺氧的代偿性反应，但内皮VEGFA/KDR信号的持续抑制仍驱动微血管进行性稀疏（Manukjan等，2025年），而继发的神经元缺血则促进GSK3β依赖的线粒体通透性转换以及BAX/BCL2介导的凋亡（Liu等，2025年）。这反映了血管供应臂和神经元代谢臂的双重缺陷。值得注意的是，成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）被认为可以连接这两个臂：一方面通过在内皮处与VEGF信号直接串扰，另一方面通过其在海马神经发生和突触可塑性中的独立作用（Zhu等，2022年；Pereda-Pérez等，2019年）。因此，FGFR1可能是一个血管-神经元连接节点，而非纯粹的促血管生成调节因子。由于仅针对促血管生成或神经保护的单向干预往往无法全面阻断疾病进展，这提出了一个可能性，即微血管修复与神经元存活并非独立调控，而是在NVU内存在机制上的耦联。然而，目前针对VCI的药物治疗策略仍以单靶点为主，而传统食用草本植物能否同时作用于该级联反应中的血管臂和线粒体-凋亡臂，从而阻断从血管损伤到神经元死亡的转变，尚未得到系统性的研究。
Ampelopsis grossedentata （Hand.-Mazz.）W.T. Wang，俗称藤茶或葛藤茶，是中国西南地区土家族、苗族、侗族和客家群体600年来传统使用的民族药用和食用植物（Wu等，2023年），历史记载见于经典《茶经》及地方民族医药志（Zeng等，2023年）。其性味甘苦、微寒，具有"清热解毒"、"活血通络"、"平肝化痰降浊"等传统功效，长期被用于缓解眩晕、头晕、高血压、疲劳及心脑血管症状（Zeng等，2023年）。现代研究表明，藤茶及其主要成分二氢杨梅素（DHM）具有抗氧化和神经保护特性（Zhang等，2021年），并通过上调eNOS增强内皮功能（Yang等，2020年）。值得注意的是，近期有报道称纯化的DHM可通过激活VEGFR2依赖的促血管生成作用来改善VaD相关的认知功能障碍（Zhou等，2025年）。然而，这一发现并不能证明传统食用的藤茶整体水提取物能否通过其多成分组成发挥协同的血管和神经保护作用。更重要的是，尽管DHM的促血管生成潜力已被认可，但尚不清楚藤茶水提取物（VT）能否同时恢复VEGFA/KDR/FGFR1介导的促血管生成臂并抑制RAF1/GSK3β/BCL2/BAX相关的线粒体凋亡臂，或者FGFR1是否可作为连接血管修复与海马神经元存活的桥梁，在CCH诱导的VCI中发挥作用。
基于藤茶"活血通络"的传统功效及其成分已报道的血管保护和神经保护生物活性，我们提出假设：VT通过一种耦联的双臂机制改善CCH诱导的VCI，其特征为恢复VEGFA/KDR/FGFR1介导的促血管生成信号并抑制RAF1/GSK3β/BCL2/BAX相关的线粒体凋亡。为验证这一假设，我们采用UPLC-Q-TOF-MS对VT的化学成分进行了表征，并整合网络药理学、分子对接和分子动力学模拟来预测生物活性成分和核心分子靶点。这些预测通过BCAS诱导的CCH小鼠模型在体内进行了验证，重点研究了脑灌注、微血管密度、线粒体完整性、神经元凋亡以及FGFR1在血管修复与神经元存活之间的潜在桥梁作用。
章节摘要 VT冻干粉制备 干燥VT叶片（
Ampelopsis grossedentata （Hand.-Mazz.）W.T. Wang）购自贵州省江口梵净山云峰野生植物开发有限公司（贵州，中国），并由马佩副教授进行鉴定。标本凭证号（IMPLAD-GZ215）保存在中国医学科学院
药用植物 研究所标本馆。叶片用沸蒸馏水（1:20，w/v）提取10分钟。残渣在相同条件下重复提取两次（1:10，w/v）。所有
UPLC-Q-TOF-MS对VT的化学表征 如图1所示，根据保留时间、精确质荷比（m/z）、质量误差（< 5 ppm）和碎片模式（表2），共鉴定或初步表征了31种化合物，在可能的情况下使用参比标准品进行确认。这些化合物主要为酚酸类和类黄酮类。
在这些化合物中，7种成分满足口服生物利用度（OB）≥20%和类药性（DL）≥0.18的筛选标准，包括二氢杨梅素，
讨论 VCI仍然是痴呆第二大常见病因，但截至目前尚无疾病修饰疗法获批（Xu等，2026年）。单靶点策略在复杂认知障碍中取得的成功有限，包括AD中淀粉样蛋白-β的清除，这凸显了能够同时调节相互关联的病理过程的多靶点药物具有的潜在价值（Park等，2023年）。在此背景下，本研究进一步拓展了既往关于神经保护和血管保护的证据
结论 综上所述，本研究结果支持VT在CCH诱导的VCI中具有多成分、多靶点作用模式的观点。VT恢复了VEGFA/KDR/FGFR1相关的促血管生成信号和脑灌注，同时减轻了线粒体功能障碍和GSK3β/RAF1/BCL2/BAX相关的凋亡信号。这些血管和神经效应可能源于VT多种成分在相互关联的信号网络中产生的协同作用，以及随之而来的继发性改善
CRediT作者贡献声明 肖培耕： 项目管理。武利云： 撰写初稿，验证，方法学，数据整理。徐立嘉： 撰写——审阅与编辑，监督，项目管理。岳立峰： 形式分析。马佩： 项目管理，经费获取，撰写——审阅与编辑。黄京先： 撰写初稿，验证，软件，数据整理。黄闯： 方法学，调查。孙乐： 资源，调查。李美悦： 形式分析，数据整理
伦理声明 本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告规范）指南进行。本研究经中国医学科学院药用植物研究所实验动物伦理委员会批准。（批准号：SLXD-20250422011）
利益冲突声明 作者声明，本研究是在不存在任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
利益冲突声明 ? 作者声明，不存在已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢 本研究得到国家自然科学基金 （82574697和82174046）、中国医学科学院 创新基金（医学 创新基金，CIFMS2021-I2M-1-031）、中央级公益性行业科研专项经费项目：珍贵中药材资源可持续利用能力建设（2060302），以及北京中医药大学 "揭榜挂帅"重点项目（编号：2024-JYB-JBZD-010）的支持。
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