证据表明，IL-4/IL-13敏感的IGFLs促进过敏性皮肤炎症

《Journal of Investigative Dermatology》：Evidence that IL-4/IL-13-Responsive IGFLs Promote Allergic Skin Inflammation

　　

摘要

IGF样(IGFL)家族蛋白是一种假设的细胞因子家族，其功能尚未明确。本文证明IGFL1和IGFL4在特应性皮炎(AD)皮损皮肤中显著升高，小鼠在恶唑烷(Oxa)诱导的过敏性皮肤炎症模型中显著升高。此外，Igfl缺失小鼠的研究显示疾病严重程度标志物显著降低。RNA测序和qPCR表明，Igfl缺失小鼠经Oxa处理的皮肤中Il4、Il13及其他2型炎症相关转录本减少。由于Oxa模型依赖于Th2细胞因子，我们假设IL-4和/或IL-13促进Igfl表达。支持这一假设，我们发现Oxa模型中Il4先于Igfl诱导。我们鉴定出小鼠角质形成细胞是Igfl的来源，并发现IL-4或IL-13刺激促进这些细胞中Igfl表达，而IFNγ则无此作用。IL-4或IL-13刺激人类角质形成细胞诱导IGFL4表达。体内实验还证明Oxa模型中Igfl诱导依赖于IL-4Rα，接受度普利尤单抗或曲罗芦单抗治疗的AD患者皮损皮肤中IGFL4表达降低。这些数据表明IL-4/IL-13与IGFLs之间存在正反馈环路，可促进过敏性皮肤炎症。

章节片段

引言

过敏性炎症是多种皮肤病发病机制的关键驱动因素，包括特应性皮炎(AD)。该病以湿疹性皮炎及相关瘙痒为特征，可显著降低患者生活质量(Fasseeh等, 2022)。AD管理的主要方法包括润肤剂、外用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、传统全身性免疫抑制剂，以及近期的生物制剂和小分子药物(外用/全身)

IGFL转录本在过敏性皮肤炎症中升高

通过差异基因表达分析评估了IGFL基因的表达，比较了健康对照皮肤与非皮损及皮损AD皮肤标本(GSE121212)(Tsoi等, 2019)。我们鉴定出342个差异表达基因(DEGs;定义为log2倍数变化[Log₂FC]>2且校正p值[adjp]<0.05)，其中229个在皮损AD皮肤中表达升高，113个在健康对照皮肤中表达降低(图1a)。在AD皮损皮肤中，IGFL4(Log₂

讨论

先前的研究已证明在AD情况下IGFL1表达升高；然而，调节IGFL表达的机制尚未明确(Zhou等, 2023)。除了在AD皮损中证明IGFL1表达升高外，本文还鉴定出IGFL4转录本升高，并将其定位于人类AD皮损皮肤中的表皮和角质形成细胞，此前尚未描述。我们还使用了一种可操作的小鼠过敏性皮肤炎症模型

材料与方法

所有小鼠均按照印第安纳大学医学院IACUC批准的方案饲养并用于实验。小鼠在第1天用2.0%恶唑烷(Oxa)或0.5% 1-氟-2,4-二硝基苯(DNFB)致敏。第6天，用1.0% Oxa或0.3% DNFB进行激发。Oxa、DNFB和载体均外用涂抹于每只耳朵的两侧。激发后24小时测量耳廓厚度。固定耳组织样本包埋于石蜡中，切片并进行染色

伦理声明

遵循所有适用的国际、国家及/或机构关于动物饲养和使用的指南，符合印第安纳大学医学院实验动物资源中心(LARC)和IACUC批准的方案。所有涉及动物的研究程序均符合进行研究所在机构或实验室的伦理标准。作者声明无利益冲突。

数据可用性声明

微阵列数据取自GSE131963。批量mRNA测序数据取自GSE121212、GSE157194、GSE277961和GSE172006。空间转录组数据取自GSE197023。本研究生成的RNA测序数据的GEO登录号为GSE305766。GSE数据集可通过以下链接访问：

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE131963

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE121212

- //www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE157194

利益冲突

作者声明无利益冲突。

作者贡献

概念设计：QW, GRX, HZ, DFS, MHK, RLK, MJT：

形式分析：QW, GRX, MJT；

经费获取：DFS, MHK, RLK, MJT；

调查研究：QW, GRX, HZ, AT, AK, LJS, MRO, MN, DFS, MHK, MJT；

资源支持：MHK, MJT；

监督指导：MJT；

可视化呈现：QW, GRX, MJT；

撰写 - 初稿准备：QW, GRX, MJT

撰写 - 审阅与编辑：QW, GRX, HZ, AT, AK, LJS, MRO, MN, DFS, JBT, MHK, RLK, MJT

生成式人工智能(AI)或大语言模型(LLMs)声明

未使用AI或LLM工具准备本稿件。

致谢

批量RNA测序的样本处理工作由印第安纳大学医学院医学基因组学中心完成，该中心部分受印第安纳大学卓越挑战精准健康计划资助。本工作的部分内容包含于Gloria R. Xue在印第安纳大学医学院的博士学位论文中，2026年。作者感谢Christopher Robinson博士(印第安纳大学医学院微生物学与免疫学系)的使用

Qun Wang|Gloria R. Xue|Hong-Ming Zhou|Anita Thyagarajan|Aleksandar Krbanjevic|Leroy J. Seymour|Matthew R. Olson|Michelle Niese|Dan F. Spandau|Jeffrey B. Travers|Mark H. Kaplan|Raymond L. Konger|Matthew J. Turner