《Health Science Reports》：Small Molecule Therapeutic Approaches With a Greater Focus on Hearing Loss: A Review
背景与目的：听力损失（HL）是全球最常见的感觉障碍之一，对生活质量和日常功能具有重大影响。尽管人工耳蜗和助听器显著改善了听力障碍的管理，但这些装置并未直接针对HL的潜在致病机制。本综述旨在总结HL的病理生理学和分类，并讨论小分子（SMs）在其管理中的潜在治疗应用。
方法：本综述聚焦于不同形式HL涉及的主要病理机制，并总结临床前和临床相关基于SM的治疗策略。所综述的策略包括药理伴侣、转录调节、离子通道调节剂、神经保护化合物、凋亡抑制剂和再生方法。
结果：SMs具有使其适合靶向HL相关特定分子通路的理化性质。当前证据提示，基于SM的干预可能通过多种机制发挥作用，包括减轻氧化应激、炎症和凋亡；调节离子通道；支持听觉神经元存活和功能；以及促进再生信号传导。
结论：基于SM的治疗方法代表了应对HL分子和细胞机制的有前景策略。这些方法可能为未来研究提供有价值的方向，并支持针对听力障碍个体的靶向治疗开发。
1 Introduction
听力损失（HL）是全球重大健康挑战。据世界卫生组织（WHO）估计，全球超过15亿人存在某种程度HL，约4.3亿人需康复服务，2050年可能超过7亿。当前主要管理策略为助听器和人工耳蜗，但主要改善听觉功能，不修复潜在病理。治疗探索包括基因治疗、干细胞治疗和小分子（SMs）药物。SMs通常为分子量小于900 Da的有机化合物，可穿越生物屏障、与特定分子靶标相互作用并选择性调节信号通路。本综述聚焦基于SM的治疗方法，强调其在不同疾病背景中的作用机制及与HL的相关性，并探讨现有SMs和临床试验前景。
2 Hearing Loss Pathophysiology
靶向治疗策略依赖对HL病理生理的理解。本节概述主要过程和途径。
2.1 Sensorineural Hearing Loss
多数HL为感音性，主要由内耳尤其耳蜗和听神经损伤或功能障碍引起。主要机制包括：毛细胞损伤与死亡，因遗传、噪声、耳毒性药物或衰老，凋亡、兴奋毒性和氧化应激参与；听神经变性，可由神经退行性疾病、创伤、缺血或脱髓鞘引起；血管纹萎缩与代谢功能障碍，影响离子组成和耳蜗内电位；氧化应激与线粒体功能障碍，活性氧（ROS）增加和线粒体受损可影响毛细胞、听觉神经元和支持结构。
2.2 Conductive Hearing Loss (CHL)
CHL发生于声音通过外耳或中耳传输受损，降低声能到达耳蜗效率。常由外耳道、鼓膜或听骨链异常引起，包括耵聍栓塞、异物、外耳道结构或炎症异常、渗出性中耳炎、鼓膜异常和听骨病理。依病因可经药物治疗或手术干预。
2.3 Mixed Hearing Loss
混合性HL是传导性和感音神经性HL的混合，声音传输通道和外周听觉系统均受影响。不同HL有不同潜在机制，但临床准确识别个体精确病理生理仍困难，多数诊断工具仅能大致分类。例外包括听神经病谱系障碍和某些遗传定义HL。基于机制的治疗依赖诊断精度的进步。
3 General Small Molecule Therapeutic Approaches
SMs是多功能治疗剂，可影响不同生物通路。本节讨论不同SM方法。
3.1 Pharmacological Chaperones
药理伴侣是选择性结合错误折叠或不稳定蛋白并稳定其构象的SMs，促进正确折叠、运输和功能。Migalastat用于Fabry病，稳定α-半乳糖苷酶A突变型；Ambroxol用于Gaucher病，稳定β-葡萄糖脑苷脂酶突变型。Pendred综合征中，SLC26A4编码pendrin，P123S变异表现运输缺陷；SM (2-aminophenyl) methanol促进突变pendrin向质膜运输。该策略对听力障碍有概念验证意义，但尚未在体内证明听觉功能改善。
3.2 Transcriptional Modulation Strategies
SMs可靶向配体激活转录因子（TFs）、破坏转录辅因子相互作用、抑制表观遗传调节因子、干扰转录延伸、调节信号通路及非编码RNA。维甲酸经维甲酸受体（RARs）调节基因表达，地塞米松经糖皮质激素受体（GR）调节转录；BET溴结构域抑制剂阻断BRD4等识别乙酰化赖氨酸；Vorinostat为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，5-azacytidine逆转DNA甲基化；Flavopiridol抑制CDK9/P-TEFb依赖性RNA聚合酶II磷酸化；Trametinib抑制MEK/ERK通路；SMs也可抑制miR-21等非编码RNA。这些机制可选择性重编程转录状态。
3.3 Ion Channel Modulators
SMs调节离子跨膜运输以维持稳态，按通道门控机制分类。
3.3.1 Voltage-Gated Ion Channels (VGICs)
SMs可结合孔形成亚基或辅助域，调节离子传导。4-aminopyridine为非选择性钾通道（K
V）阻滞剂；nifedipine为L型钙通道（Ca
V）阻滞剂。听觉系统中KCNQ4（K
v7.4）维持外毛细胞（OHCs）静息膜电位和复极化，其功能障碍与DFNA2相关进行性HL有关；K
v7.4激活可减少年龄相关听阈偏移和OHC丢失。
3.3.2 Ligand-Gated Ion Channels (LGICs)
此类通道在化学信使结合后开放。苯二氮卓类为GABA
A受体正向变构调节剂；尼古丁为烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）激动剂。
3.3.3 Transient Receptor Potential (TRP) Channels
TRP通道为多模态传感器。辣椒素为TRPV1激动剂，薄荷醇为TRPM8激动剂，用于感觉相关疾病研究。
3.3.4 Two-Pore Domain Potassium (K
2P) Channels
K
2P泄漏通道调节静息膜电位和兴奋性。halothane激活TREK-1，bupivacaine可抑制TREK-1。
3.3.5 Ionotropic Glutamate Receptors
NMDA、AMPA和Kainate受体是兴奋性神经传递主要介质。Ketamine为非竞争性NMDA受体拮抗剂，memantine为低至中等亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂。
3.3.6 Purinergic P2X Receptors
P2X受体为三聚体配体门控阳离子通道，由细胞外ATP激活，参与炎症和疼痛等过程。
3.4 Neuroprotective Compounds
神经保护性SMs通过减轻氧化应激、兴奋毒性和神经炎症保持神经元活力。Edaravone为自由基清除剂，Minocycline具抗炎神经保护作用。Memantine直接阻断NMDA受体，功能效应为抗兴奋毒性。氧化应激是HL耳保护重要靶标，声过度暴露和耳毒性损伤增加耳蜗ROS，抗氧化干预可减少氧化损伤。此类SMs通过抗氧化、抗兴奋毒性和抗炎机制发挥作用。
3.5 Apoptosis Inhibitors
SM凋亡抑制剂干扰凋亡信号。凋亡经内在（线粒体）和外在通路汇聚于caspase激活。z-VAD-fmk阻断执行者caspase；其他化合物稳定线粒体膜、防止线粒体外膜通透化；或增强抗凋亡Bcl-2家族蛋白、抑制Bax和Bak；一些调节p53或自噬通路。这些策略在过度细胞死亡导致组织损伤时有治疗潜力。
3.6 Regenerative Strategies
SMs可调节干细胞增殖分化、细胞重编程和组织再生信号。GSK-3抑制剂CHIR99021激活Wnt/β-catenin通路；HDAC抑制剂valproic acid调节表观遗传状态。SMs还可调节血管生成、炎症、细胞外基质重塑和纤维化，如ICG-001减轻纤维化并增强组织修复，促血管生成信号刺激新血管形成。SM方法的多功能性支持多样生物系统中的靶向干预。
4 Small Molecule Therapeutics for Hearing Loss
近年来SM治疗药物在HL防治中取得进展，靶向多种发病机制。
4.1 D-Methionine
D-Methionine为含硫氨基酸，具耳保护作用，主要抵消耳蜗氧化应激。其增强谷胱甘肽合成、清除ROS，减少脂质过氧化和线粒体损伤，保护外毛细胞，并调节炎症和凋亡。在噪声诱导和药物诱导HL模型中保持毛细胞完整性和听阈，是有前景的SM候选物。
4.2 N-Acetylcysteine (NAC)
NAC为含硫醇SM，在cisplatin诱导和噪声诱导HL中研究。在cisplatin耳毒性中，NAC预防毛细胞丢失，减少线粒体ROS和TUNEL阳性细胞；动物模型中减轻永久性阈值偏移（PTS）和听性脑干反应（ABR）阈值变化，保护毛细胞。噪声诱导HL中可能减少听阈偏移，但临床疗效尚未确定。
4.3 Corticosteroids
Dexamethasone通过全身和鼓室内途径用于特发性突发性感音神经性HL（ISSNHL）。鼓室内dexamethasone经圆窗扩散减少内耳炎症，并可能抗氧化。在自身免疫性内耳病（AIED）中全身糖皮质激素为一线治疗。其主要作用为抗炎/免疫抑制，作用部位包括内耳/耳蜗和部分情况下的血管纹。
4.4 Other Small Molecule Therapeutics
Piribedil为多巴胺D2受体激动剂，与memantine联用减少噪声诱导内毛细胞突触带丢失。Trimetazidine为抗氧化SM，在噪声暴露兔中保持耳声发射参数并减轻氧化应激。辅酶Q10（ubiquinone）支持线粒体电子传递，在cisplatin耳毒性中减少HL，Q-Ter与噪声后暂时性阈值偏移恢复缩短相关。Retigabine为K
v7/KCNQ开放剂，更支持KCNQ4激活概念。4-Phenylbutyrate（4-PBA）在Cdh23
erl/erl小鼠中减轻HL和毛细胞死亡，并在噪声诱导PTS中促进部分恢复。TUDCA在Cdh23
erl/erl小鼠和cisplatin耳毒性中减轻HL、毛细胞死亡和ER应激，并促进PTS后恢复。BF844稳定CLRN1
N48K，减轻USH3相关HL。Vorinostat/SAHA抑制HDAC，维持RelA/p65 K310乙酰化并激活NF-κB促存活通路，保护kanamycin/furosemide诱导毛细胞丢失。DEAB抑制醛脱氢酶（ALDH），增加Pou4f3表达，在Pou4f3
Δ/+小鼠中保持听觉功能和外毛细胞存活。
4.5 Emerging Small Molecule Therapeutics
Ebselen（SPI-1005）为模拟谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化SM，在噪声和氨基糖苷诱导损伤中保护，并进入临床评估。Sodium thiosulfate在儿科随机试验中延迟给药减少cisplatin诱导HL。FX-322由CHIR99021和valproic acid组成，鼓室内给药促进毛细胞再生，1b期研究显示耐受性和部分言语识别改善。ORC-13661为毛细胞机械转导通道高亲和力可渗透阻断剂，减少耳毒素进入。SM治疗HL仍在发展，需进一步临床验证疗效、安全性、给药和长期结局。
5 Conclusion
HL普遍且致残。理解不同HL病理生理对靶向治疗重要。本综述概述感音神经性、传导性和混合性HL机制，并讨论药理伴侣、转录调节、离子通道调节、神经保护、凋亡抑制和再生策略。基于机制治疗的临床实施依赖准确识别个体病理生理。本综述为听觉治疗领域提供聚焦资源，可能指导未来研究和靶向治疗开发。
