具有生理相关性的餐后胃内pH动态曲线改善食物效应预测

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：A physiologically relevant fed gastric pH profile improves the prediction of food effects

　　

食物摄入可能显著影响口服药物的药代动力学，主要通过改变胃内pH、延长胃排空时间以及在小肠中出现脂肪和胆汁盐。生理药代动力学（PBPK）模型可通过比较餐后与空腹状态下模拟的暴露参数，用于评估潜在的食物效应。研究人员评估了将更具生理相关性的动态餐后胃内pH曲线纳入PBPK模型对其食物效应预测性能的影响。研究人员提出了两种能够随时间刻画餐后胃内pH变化的模型：多室胃（MCS）模型和动态单室胃（DOCS）模型。使用MCS和DOCS模型，研究人员将三种具有pH依赖性溶解度的化合物的预测食物效应与采用常规方法（将餐后胃内pH固定为静态pH 5，称为静态单室胃[SOCS]模型）所得结果进行了比较。MCS和DOCS PBPK模型成功预测了布洛芬钠、伊曲康唑和泊沙康唑的观察食物效应。相比之下，SOCS模型能够正确预测布洛芬钠和泊沙康唑的食物效应，但错误判断了伊曲康唑的食物效应。总体而言，与常规方法相比，MCS和DOCS模型在预测食物效应方面表现出更优的性能。这些结果表明，在PBPK模型中采用动态餐后胃内pH曲线，可在研究可电离化合物的食物效应时提高模型性能。

研究背景与目的

食物摄入可显著影响口服药物的药代动力学，主要通过改变胃内pH、延长胃排空时间以及在小肠中引入脂肪和胆汁盐。美国FDA通常要求评估高脂餐（800–1000 kcal，其中≥50%热量来自脂肪）对药物暴露的影响，并将餐后相对于空腹的AUC或C_max超出80%–125%定义为食物效应。既往食物效应预测依赖体外实验和犬模型，但体外实验难以反映完整生理过程，犬模型存在物种差异。PBPK模型可结合化合物特性和人体餐后生理参数进行机制性预测，但Wagner等和Li等指出，对于非高溶解性/高渗透性化合物，现有PBPK模型对食物效应的预测信心有限。一个关键局限是多数模型将餐后胃内pH固定为约5.0，而Dressman等和Koziolek等的实测数据显示，餐后胃内pH短暂升至约5后，会随胃酸分泌和食糜排空逐渐恢复至约1.5–2。对于弱酸和弱碱等pH依赖性溶解度化合物，更真实的餐后胃内pH曲线可能改善食物效应预测。因此，研究人员以布洛芬钠（弱酸）、伊曲康唑和泊沙康唑（弱碱）为模型化合物，构建并比较了静态单室胃（SOCS，static one-compartment stomach）模型、多室胃（MCS，multi-compartment stomach）模型和动态单室胃（DOCS，dynamic one-compartment stomach）模型的PBPK预测性能。SOCS模型采用常规做法，将餐后胃内pH固定在5；MCS模型用四个胃室分别代表pH 5、3.5、2和1.5的逐步降低；DOCS模型则用时间函数描述餐后胃内pH连续变化：pH(t)=1.73+2.90×e^?0.92t。研究人员在空腹模型验证成功后，模拟高脂餐后暴露，并将预测的餐后/空腹倍数变化与临床观察值比较。结果表明，MCS和DOCS模型能准确预测三种化合物的食物效应，而SOCS模型对伊曲康唑的C_max食物效应判断错误；对于弱碱类药物，纳入胃再酸化的模型预测性能更优。

主要技术方法

研究人员采用SAAM II v2.3构建PBPK模型；用WebPlotDigitizer数字化已发表临床浓度-时间数据；用GraphPad Prism绘制预测与观测曲线。模型结构上，SOCS和DOCS为单室胃加单室小肠和单室结肠，MCS将胃分为四室。药物溶出用修正的Noyes-Whitney方程描述，膜渗透用Fick定律描述；弱碱进入小肠后的过饱和沉淀通过沉淀速率常数k_precip描述；化合物在不同pH下的溶解度通过Henderson-Hasselbalch方程计算。空腹模型先以绝对预测误差百分数（%PE）小于100%验证，然后加入餐后生理参数和FeSSIF溶解度模拟食物效应，并按FDA的0.80–1.25倍阈值判断阳性、阴性或无食物效应，同时用预测与观测的餐后/空腹倍数变化之比Δ(PFC/OFC)评估幅度预测性能。临床观察数据分别来自Legg等（布洛芬钠，n=32）以及已发表的伊曲康唑和泊沙康唑口服给药研究。

研究结果

空腹态模型验证

布洛芬钠：SOCS、MCS和DOCS模型预测的AUC_0-t、AUC_0-inf、C_max和t_max的%PE在28%–49%，均在可接受范围。伊曲康唑：初步模型预测t_max过早，加入1 h胃-小肠延迟后，三个模型的AUC_0-inf %PE为0%–19%，C_max %PE为5%–6%，验证成功。泊沙康唑：同样加入1 h延迟后，预测参数%PE均低于100%，空腹模型验证成功。

餐后态模型预测

布洛芬钠：三个模型预测的餐后AUC相近，C_max均较空腹下降，t_max延迟，与临床观察一致。伊曲康唑：SOCS模型预测的AUC_0-inf和C_max明显低于纳入胃再酸化的MCS和DOCS模型；MCS与DOCS模型的AUC_0-inf相近，但MCS预测的C_max（126 ng/mL）高于DOCS模型（75.8 ng/mL）。泊沙康唑：MCS和DOCS模型预测的餐后AUC_0-inf（15000 ng/mL×h）和C_max（461和452 ng/mL）接近观测值，SOCS模型预测值（11900 ng/mL×h和336 ng/mL）偏差较大。

模型预测食物效应的评价

布洛芬钠：所有模型均预测AUC_0-inf无食物效应（0.92–1.02倍）和C_max负食物效应（0.64–0.76倍），与临床观测（0.87和0.52倍）一致；DOCS模型对幅度预测略优。伊曲康唑：临床为正食物效应；SOCS模型基于AUC_0-inf预测正食物效应，但基于C_max误判为无食物效应，Δ(PFC/OFC)低于0.50；MCS和DOCS模型均预测正食物效应，AUC_0-inf幅度以DOCS模型略优，C_max幅度以MCS模型最佳。泊沙康唑：三个模型均预测正食物效应；基于AUC_0-inf的幅度预测以MCS模型最佳，基于C_max的幅度以SOCS模型最接近观察值。进一步分析胃和小肠中溶出量发现，SOCS模型因胃内pH一直为5，弱碱溶出量极低（伊曲康唑约1.05 mg，泊沙康唑约0.28 mg），而MCS和DOCS模型因胃再酸化使溶出量显著增加，进而提高了小肠中溶解药物浓度和渗透暴露。

讨论与结论

讨论指出，食物摄入引起的胃内pH短暂升高和随后再酸化被常规PBPK模型忽略。对于弱碱，胃是重要溶出部位；静态pH 5导致溶出不足，从而低估或错判食物效应。本研究采用Δ(PFC/OFC)评价幅度预测，发现DOCS对布洛芬钠幅度预测略好，MCS对伊曲康唑C_max和泊沙康唑AUC_0-inf幅度预测较好；唯一食物效应错判是SOCS模型对伊曲康唑C_max的预测。相比SOCS模型，MCS和DOCS模型提高了弱碱类药物食物效应预测准确性，降低了假阳性风险。布洛芬钠作为弱酸，虽然SOCS模型高估胃内溶出，但小肠碱性环境主导溶解度，因此三种模型预测差异不大。结论翻译如下：这项回顾性研究使用三种模型化合物（布洛芬钠、伊曲康唑和泊沙康唑），考察在PBPK模型中优化餐后胃内pH曲线后食物效应预测的改善。该研究的优势在于使用自定义编码的PBPK模型，使SOCS、MCS和DOCS模型中的所有系统特定参数保持不变，仅改变与研究相关的餐后胃内pH曲线部分。总体而言，纳入餐后胃再酸化的MCS和DOCS模型在食物效应预测方面表现出更优的性能。