病理学进展：《胸外科肿瘤学杂志》20 周年纪念系列

《Journal of Thoracic Oncology》：Advances in Pathology: Journal of Thoracic Oncology 20th Anniversary Series

　　

摘要
在《胸部肿瘤杂志》（JTO）20年的历史中，该刊发表了众多具有深远影响的重要文章，对胸部恶性肿瘤的病理学产生了重大影响。JTO之所以能对胸部肿瘤学产生如此巨大的影响，一个重要原因在于国际肺癌研究协会（IASLC）具有前瞻性的领导，其在各项工作中都强调国际化和多学科协作。JTO是IASLC最重要的举措之一，其涵盖所有专业领域的全球视野，使许多病理学家能够在该刊中发挥重要作用。这一点体现在多名病理学家参与编辑委员会，以及优先发表由病理学家主导的高影响力文章方面。这对JTO和IASLC来说是一笔良好的投资，因为在过去20年中，该刊引用量排名前20的文章中有8篇由病理学家主导，这反映了病理学家对当前影响因子的重大贡献，目前影响因子已升至23.3。

这些高引用文章是由IASLC病理学委员会成员主导的具体项目、分类文件或指南（见表1）。引用率最高的由病理学家主导的文章包括：IASLC、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）肺腺癌分类；1 2015年和2021年WHO分类的综述；3,4,6 美国病理学家协会、IASLC和分子病理学协会联合发布的EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂肺腺癌患者分子检测指南；3 程序性死亡配体1（PD-L1）肺腺癌免疫组化检测：Blueprint PD-L1 IHC检测方法比较项目第一阶段和第二阶段的结果；5,7 以及描述IASLC亚实性和部分贴壁型非黏液腺癌的分期文章，该文章建议肺腺癌TNM分期使用侵袭性成分大小而非总大小（表1）。8 近年来，国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组（ITMIG）和国际间皮瘤专家组也与IASLC开展合作，因此除了肺腺癌外，JTO还发表了关于胸腺肿瘤和间皮瘤的重要文章。此外，JTO还发表了关于心脏肿瘤的杰出综述文章，反映了该重要主题已被纳入2015年和2021年WHO分类中。

表1.《胸部肿瘤杂志》中由病理学家主导的高引用文章

年份 | 文章标题 | 引用次数
2011 | 1 新的IASLC、ATS、ERS国际多学科肺腺癌分类 | 6774
2015 | 2 2015年WHO肺肿瘤分类：自2004年分类以来遗传学、临床和放射学进展的影响 | 5918
2013 | 3 美国病理学家协会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会发布的肺腺癌患者EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂分子检测指南 | 2085
2022 | 4 2021年WHO肺肿瘤分类：自2015年以来的进展影响 | 1963
2017 | 5 肺腺癌PD-L1免疫组化检测：Blueprint PD-L1 IHC检测方法比较项目第一阶段结果 | 1444
2015 | 6 《2015年WHO肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类》导言 | 1273
2018 | 7 真实临床样本中的PD-L1免疫组化可比性研究：Blueprint第二阶段项目结果 | 841
2016 | 8 IASLC肺腺癌分期项目：亚实性结节T分期编码及部分实性肿瘤肿瘤大小评估的建议 | 791
2020 | 9 侵袭性肺腺癌分级系统：IASLC病理学委员会的建议 | 634
2018 | 10 美国病理学家协会、IASLC和分子病理学协会发布的肺腺癌患者靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗分子检测更新指南 | 544
2020 | 11 IASLC多学科建议：新辅助治疗后肺腺癌切除标本的病理评估 | 534
2016 | 12 IASLC分期项目：小细胞肺癌临床和病理分期修订建议 | 482
2019 | 13 肺腺癌诊断性免疫组化最佳实践建议 | 448

ATS，美国胸科学会；ERS，欧洲呼吸学会；IHC，免疫组化；PD-L1，程序性死亡配体1。
a 引用次数400次及以上，来源：Google Scholar（2026年7月20日）。
b 病理学家主导了JTO创刊前20年发表的引用量排名前20的文章中的8篇。

NSCLC（非小细胞肺癌）
腺癌：组织学
IASLC联合ATS和ERS赞助了一项国际多学科项目，对肺腺癌分类进行修订，该项目于2011年发表在JTO上。1 在该分类中，多个范式转变导致肺腺癌诊断和分类方法的重大改变。它既影响了切除的肺腺癌，也影响了小活检和细胞学中的肺腺癌诊断。其中一部分挑战在于解决令人困惑的术语，如细支气管肺泡癌（BAC）。在新分类中，BAC被重新分类为五种实体。原位腺癌、微浸润腺癌和贴壁型为主腺癌的概念被引入。此前被分类为黏液型BAC的肿瘤现在被分类为"浸润性黏液腺癌"。同时也认识到，具有其他主要生长模式的浸润性腺癌可能含有少量的非黏液型贴壁模式。

几十年来，肺腺癌的组织学亚型对预测生存率贡献甚微。这种新的切除肺腺癌分类的背景源于几项重要观察。1995年，在切除肺腺癌亚分型方面取得重大突破，首次引入了定义纯或非侵袭性小型（≤2厘米）腺癌的病理学标准，如果肿瘤被完全切除，则与100%无病生存相关。22 当时存在相当大的混淆，因为同样的术语BAC也被肿瘤内科医生用于晚期肺腺癌患者，而这些患者生存率较差。1 此外，根据1999年和2004年WHO分类，"混合型"占切除肺腺癌的90%，使得很难将患者分层为有意义的预后类别，除非是罕见的纯贴壁生长肿瘤。23, 24, 25 另一项重大进展是全面组织学亚分型的概念。25 根据这种方法，估计每种组织学模式（BAC、腺泡型、乳头型、微乳头型和实性）的百分比，并根据主要亚型对肿瘤进行分类。25 因此，"混合型"类别被取消，2011年IASLC腺癌分类引入了按主要亚型分型的方法。1 微乳头模式的纳入作为一种新亚型，也允许识别另一种重要的低级别腺癌亚型。1 早期将新分类应用于切除的非黏液型肺腺癌的文章报告了按主要亚型进行良好的生存分层，低级别贴壁型、中级别腺泡型和乳头型、以及高级别实性和微乳头模式分别对应良好、中等和差的预后。26, 27, 28

全面组织学亚分型的概念为新为后续肺腺癌研究奠定了基础，促成了几项重要进展。首先，估计贴壁模式与侵袭模式的百分比使得首次能够在非黏液型肺腺癌中用于TNM T分期使用"侵袭性大小"而非"总大小"。8 它还将AIS和MIA的概念引入肺腺癌分期系统。这种新的组织学亚分型促进了新的IASLC切除非黏液型肺腺癌分级系统的发展，该系统已在多项研究中得到验证，现在已成为全球标准。9,21 （2021年WHO分类）在该分级系统中，认识到即使少量的高级别模式（≥20%）也与较差预后相关。由于这一分级系统，筛状或复杂腺体模式作为肺腺癌的额外组织学亚型，很可能在下一版WHO分类中获得正式承认。此外，引入了鱼骨状模式，将微乳头腺癌的概念扩展到最初描述的经典型或莲花型模式之外。29 在肺腺癌组织学亚分型研究的背景下，经气腔播散的概念应运而生。30,31 全面组织学亚分型也为比较多个肺腺癌的组织学模式百分比提供了新工具，以确定肿瘤是独立原发还是肺内转移。32 这些形态学特征结合比较二代测序（NGS）检测，增强了确定肿瘤是否具有克隆相关性的能力，从而提高了多原发肺腺癌患者的分期准确性。33, 34, 35, 36 IASLC病理学委员会还努力完善肺腺癌中侵袭的判定标准。37

鳞状细胞癌和肉瘤样癌：组织学和遗传学
过去20年JTO还记录了肺鳞状细胞癌病理学的进展。支气管前侵袭性病变从鳞状上皮异型增生到原位癌和浸润性鳞状细胞癌的重要性，历来是早期检测和支气管内各种治疗的重点。38 对于浸润性切除的鳞状细胞癌，纤维性间质与较差预后相关。39 全面组织学分析发现肿瘤萌芽是切除鳞状细胞癌中独立的预后因素。40 这些数据支持了后续IASLC病理学委员会最近提出的基于肿瘤萌芽的切除鳞状细胞癌新分级系统。41

肺鳞状细胞癌的分子进展在JTO中也有综述，与肺腺癌中发现的众多靶向治疗突破性进展相比，相关成果相对较少。42 鳞状细胞癌中FGFR1扩增的存在已被描述。42,43 免疫微环境的重要性也得到了认识，因为研究表明肿瘤浸润的CD10阳性中性粒细胞高和CD20阳性淋巴细胞低是独立的不良预后因素。44 此外，研究发现与常规形态学相比，使用全外显子组测序进行全面的基因组分析能够更准确地分期多灶性鳞状细胞癌。36 对于在小活检或细胞学标本中发现鳞状细胞癌且年龄较轻且吸烟史极少或无吸烟史的患者，建议进行腺癌分子检测，因为这些患者中部分可能患有腺鳞癌，其中腺癌成分未被取样。此类肿瘤可能具有可靶向的突变，如EGFR突变或ALK重排。45

罕见的肉瘤样癌（也称多形性癌）也在JTO中通过关于其诊断和临床病理特征、46,47 分子分析、48, 49, 50, 51 转移行为、52 预后49,51 和治疗48,50,51,53,54 的文章进行了讨论。当这些肿瘤首次被发现时，关于最终被分类为"胸部SMARCA4缺陷型未分化肿瘤"的肿瘤存在许多疑问。然而，在一项广泛的临床、病理和分子研究中，强调这些患者大多数为重度吸烟者，其特征提示这些是未分化的肺腺癌。55

其他罕见胸部肿瘤
JTO还发表了关于其他罕见胸部肿瘤的一些文章，包括胸壁软组织肉瘤、56 孤立性纤维性肿瘤、57,58 睾丸核蛋白（NUT）癌、59 儿童和成人的先天性肺畸形和肺肿瘤、60 肺泡腺瘤、61 孤立性乳头瘤62 以及炎性肌纤维母细胞瘤。63,64

分子机制和靶向治疗的进展
JTO于2006年首次出版，此时距离EGFR酪氨酸激酶突变的发现仅2年。65, 66, 67 在其出版的第一年，ALK和ROS1融合基因在肺腺癌中被发现。68,69 随后，发现许多其他基因异常参与肺腺癌的发生发展。

JTO的文章通过调查基因变异与驱动基因改变临床病理特征的关系、分子靶向药物的耐药机制、与免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的免疫微环境以及相关主题，支持了IASLC的活动并推动了肺癌研究的发展。这些进步在很大程度上得益于测序技术的显著进展，特别是利用NGS开展的转化研究。NGS技术的发展历程与JTO自身的历史几乎同步。2008年，利用NGS进行人类基因组测序的报道出现，随着测序成本的降低，该技术逐渐被引入临床研究和实践。因此，在2013年至2015年间，美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲内科学会（ESMO）开始推荐使用NGS。70,71 自2015年起，NGS越来越被采用为生物标志物检测的方法。此外，IASLC与美国病理学家学会（CAP）和分子病理学学会（AMP）合作，于2013年和2018年发表了关于肺癌分子检测的高引用指南。3,10 如今，通过循环肿瘤DNA分析评估微小残留病灶的方法已经得到开发。72 在非小细胞肺癌（NSCLC）中反复检测到的基因变异中，EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2、MET和RET被确认为驱动基因改变（见表2）。10,73 针对这些突变的抑制剂已被开发并在临床实践中广泛用作分子靶向疗法。这种治疗方法基于癌基因成瘾理论，该理论认为驱动基因改变在肿瘤发生早期即已确立，构成主干改变。这些突变的激活信号对肿瘤形成和进展至关重要；肿瘤通常无法在没有这些关键致癌信号的情况下存活。值得注意的是，针对驱动基因改变的抑制剂疗效通常优于传统化疗，其显著更高的缓解率即为证明。具有成瘾性驱动基因改变的肺癌通常具有在从不吸烟者中患病率较高、肿瘤突变负荷（TMB）较低以及腺癌组织学特征等特点。74 尽管这些特征在各类驱动基因改变中普遍存在，但每种特定突变类型各有其特点，详见表2。ALK、ROS1和NTRK融合基因与可经免疫组织化学（IHC）检测到的蛋白质表达升高有关；实际上，ALK的IHC过表达在临床上具有可操作性，独立于基因组证据。75 针对MET和HER2过表达肺癌患者的靶向疗法近期也获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。76, 77, 78, 79, 80 此外，理解EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性和组织学转化是阐明耐药机制的关键。研究发现，耐药肿瘤可保留其原有的分子驱动基因，同时获得新的形态和免疫表型特征。81

表2. 非小细胞肺癌驱动基因改变的临床病理特征

**EGFR突变**
- 经典突变，包括p.L858R和19外显子框内缺失（占所有EGFR突变的90%以上）
- 好发于女性、从不吸烟者和腺癌患者
- 与其他驱动基因改变（如KRAS、ALK、ROS1、BRAF、RET和ERBB2）呈互斥关系
- 罕见的胚系EGFR突变，包括p.R776G、p.R776H、p.T790M、p.V843I和p.P848L
- 种族差异：欧洲裔人群为10%–15%，亚洲人群为30%–40%
- 除作为EGFR TKI反应的预测因子外，还是预后因子

**KRAS突变**
- G12、G13和Q61位点为热点，最常见的KRAS G12突变（>80%）
- 最常见的是G12C（约占40%），其次为G12V和G12D（分别约占20%和15%），占KRAS G12突变的比重
- 与吸烟呈强烈的剂量相关性
- 好发于腺癌（约90%），尤其是浸润性黏液腺癌
- 共存突变（TP53、SKT11和KEAP1）与治疗反应相关
- G12C突变是KRAS G12C抑制剂反应的预测因子

**ALK融合**
- 融合产物中ALK激酶结构域（外显子20–29）完整保留
- 融合伙伴基因中常见的碱性卷曲-卷曲结构域，使融合蛋白能够自发二聚化
- 在其他肿瘤中也检测到融合，包括肺、甲状腺、鼻咽、软组织、肾脏、结直肠和膀胱肿瘤
- EML4::ALK融合最为常见且几乎专见于肺癌（占ALK融合的90%以上）
- 常见于从不吸烟者，在女性中较少见
- ALK阳性肺癌患者的中位年龄比其他患者年轻10岁
- 好发于腺癌，尤其是腺泡型、实体型和筛状亚型，以及印戒细胞特征
- 非预后因子，但可预测对ALK抑制剂的反应

**BRAF突变**
- 两类临床相关突变：V600E（I类）和非V600E（II类和III类）
- NSCLC中非V600E型突变常见（>50%），与黑色素瘤、结直肠癌和乳头状甲状腺癌中以V600E突变为主形成对比
- V600E与非V600E之间在性别、吸烟史、TMB、PD-L1表达和转移部位等临床病理特征上存在差异
- 微乳头腺癌中BRAF V600E突变的患病率
- BRAF V600E与女性、不吸烟/轻度吸烟、微乳头腺癌、低TMB、高PD-L1表达以及对达拉非尼联合曲美替尼临床反应相关
- 无明确证据表明BRAF突变具有预后影响

**ROS1融合**
- 融合产物中ROS1激酶结构域（外显子36–41）保留完整，导致下游靶点（如PI3K-AKT通路）持续激活
- 见于NSCLC、胶质母细胞瘤、胆管癌和炎症性肌纤维母细胞瘤
- 好发于年轻患者、女性和从不吸烟者
- 主要为腺癌组织学，组织学特征与ALK融合相似
- RET胚系突变与肺癌的发生无关联
- 所有NSCLC中RET融合的比例为1%–2%
- 以KIF5B::RET为主，占RET融合的70%
- 好发于年轻女性、不吸烟者和腺癌组织学患者
- 与治疗性照射史无关

**HER2突变**
- HER2突变、扩增和过表达是三种主要改变
- 外显子20插入（约70%）最为常见，尤其是A775_G776insYVMA，其次为19和20外显子间的小点突变和插入缺失
- 女性、从不吸烟或轻度吸烟以及腺癌等临床病理特征的患病率较高
- 微乳头腺癌在HER2突变中过度代表

**MET外显子14跳跃**
- 剪接位点附近的无义突变和插入缺失突变导致外显子14跳跃，从而损害蛋白降解
- MET外显子14跳跃的高突变变异性使得基于DNA的检测方法难以发现
- 吸烟状态与MET外显子14跳跃的存在无关
- 腺癌是最常见的组织学类型，但鳞状细胞癌和其他肺癌类型也涉及；尤其以肉瘤样癌富集为特征（5%–32%）
- 中位年龄（>70岁）高于其他癌基因驱动的肿瘤

PD-L1，程序性死亡配体1；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TMB，肿瘤突变负荷。

**其他治疗模式的发展**

与基因组学进展并行的是，肺癌领域的其他重大进展也相继出现，多种生物标志物被鉴定出来。无论蛋白是野生型还是由癌基因编码，最终都是癌症的驱动因素。76, 77, 78, 79, 80 然而，对于NSCLC免疫治疗选择而言，通过IHC检测最重要的生物标志物是PD-L1。肿瘤中PD-L1的过表达作为一种适应性生存机制，通过与免疫细胞上的PD-1结合来"关闭"任何抗肿瘤免疫反应；对PD-L1–PD-1相互作用的药理学抑制可重新激活这种免疫反应。抗PD-1轴治疗现已成为各期NSCLC治疗的基石，一般而言，肿瘤PD-L1表达越高，临床获益的可能性越大。5,7,82, 83, 84 反过来，IHC检测PD-L1是其在许多临床应用中所需的生物标志物。在NSCLC中，这种表达量化通常被"简化"为以下三类：肿瘤比例评分（TPS）<1%、1%至49%、≥50%。5,7,82,83

这种IHC生物标志物的引入曾引发争议82,85,86，并被临床试验中使用的不同药物所复杂化，每种药物都有其自身的PD-L1 IHC检测方法和有时不同的TPS截断值来定义治疗组。IASLC病理委员会蓝图项目是早期的工作之一，证明了尽管一些经临床试验验证的商业PD-L1克隆或检测方法（如22C3、28-8和SP263）产生了临床上相似的结果，但其他方法（如SP142和73-10）则不然。5 这类研究是必要的，因为为同一患者提供多个PD-L1评分既不可行也不可取。PD-L1 IHC是首个引入肺癌诊断中的定量生物标志物，随后围绕评分的一致性和可靠性7、这些检测方法在细胞学肿瘤样本中的适用性82、PD-L1表达与个体肿瘤其他生物学特征之间的关联，以及经临床试验验证的伴随诊断检测方法与实验室自研检测方法之间的可比性87等问题展开了大量讨论、争议和研究。人工智能在病理学研究中用于PD-L1定量也展现了前景。88

TMB现被认为是另一个预测标志物。89, 90, 91 体细胞突变可在突变位点引入新的氨基酸序列，可能产生新抗原。因此，TMB较高的肿瘤被认为是在针对这些新抗原的免疫监视下进化而来的。多项研究表明，临床反应常与TMB水平相关。92 尽管对TMB的理解有所进步，但由于缺乏标准化、检测成本高以及与其他生物标志物相比预测价值不佳，TMB尚未在临床实践中得到广泛应用。

**小活检和细胞学标本**

2011年IASLC、ATS、ERS分类不仅引入了肺癌诊断的新诊断标准、术语和流程，还引入了分子和生物标志物检测的新标准，为小活检和细胞学标本处理方法的发展奠定了基础。1,28,93

在过去的20年中，肺癌诊断中的小活检和细胞学受到了病理学家和临床医生的高度重视。2011年之前，在这些标本的诊断术语和标准方面鲜有关注。正如在制定2011年IASLC、ATS和ERS腺癌分类的首次会议上医学肿瘤学家所指出的那样，三分之二的肺癌患者在被诊断时已处于晚期。由于这些肺癌不可手术切除，小活检和细胞学对诊断至关重要。此外，由于先前WHO分类并未专门针对小活检或细胞学标本，23,24 该分类的一个重要目标就是为小活检和细胞学制定全新的指南。1,93 此外，由于准确的组织学诊断对于分子检测工作流程至关重要，而腺癌的诊断往往围绕与其他类型肺癌的鉴别诊断展开，因此关于小活检和细胞学标本中肺癌分类的提案扩展为涵盖所有主要肺癌组织学类型。这些小标本不仅对于癌症诊断和分型至关重要，对于指导转移性、新辅助和围手术期治疗中个性化全身治疗的全面分子检测也至关重要，因为它们通常是唯一可获得的材料。生物标志物检测的复杂性，从IHC到全面分子分析，要求对这些珍贵的小标本进行勤勉的策略管理和分级。93, 94, 95, 96 重要的是，已强调在疑似肺癌病例中，应避免在不必要的过大诊断IHC标志物组合上浪费肿瘤材料。TTF1和p40两个标志物在绝大多数形态不确定的病例中足以确定NSCLC的组织学亚型并指导进一步生物标志物检测。已有最佳实践建议可供参考，以指导肺癌标本中IHC标志物的勤勉和高效使用。13,97 近年来发表的WHO肺细胞病理学报告系统进一步推动了细胞病理学在个性化医学时代的特征和应用，该系统描述并展示了肺癌细胞病理学的各个方面。98 如今已无可争议的是，福尔马林固定石蜡包埋的小活检和细胞学标本，无论固定类型如何，原则上同样适用于生物标志物分析，包括基于DNA的突变检测和基于RNA的基因重排检测以及IHC。10,13 然而，在细胞学标本上进行IHC生物标志物检测被发现面临特殊挑战，这是由于分析前异质性，包括处理和固定方案的差异。13,99 CAP指南建议，对于以与经过充分验证的福尔马林固定石蜡包埋细胞块方法不同的方式处理的任何细胞学标本，应进行单独验证。这包括细胞学涂片、液体细胞学制片、细胞旋片，包括任何使用酒精类固定剂的细胞块，以及在用福尔马林固定并石蜡包埋组织之前，使用福尔马林以外的非福尔马林运输介质采集的所有细胞学标本，如生理盐水、CytoLyt或Roswell Park Memorial Institute。100

此外，脱钙可能对骨标本的分子分析产生不利影响。

如果骨活检需要用于分子检测，则在不脱钙的条件下处理可能有助于提高保存核酸和蛋白质完整性的机会。101,102

新辅助病理反应

在新辅助免疫治疗和分子靶向治疗临床试验中，病理反应已被提议作为主要或次要终点指标。103, 104, 105 肺癌新辅助治疗的一个挑战在于缺乏对新辅助治疗反应的标准化病理学评估，包括主要病理反应和完全病理反应的定义、标本切开协议、显微镜下标准以及报告规范。为解决这些空白，IASLC病理学委员会牵头制定了首个多学科共识建议，以标准化新辅助治疗后切除肺癌的病理学评估。11,106 该建议专门针对肺癌，适用于任何现有或未来的新型新辅助疗法。建议采用标准化的显微镜方法评估肿瘤床内存活肿瘤、坏死及基质（包括纤维化和炎症）的百分比。这些标准已在IASLC全球观察者间一致性研究中得到验证，该研究纳入了来自6项临床试验、接受新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的84例患者的手术切除标本。106 研究者开发了数字模型，用于定量评估原发肿瘤部位的残余存活肿瘤，并显示其与病理医生评估具有高度相关性（κ = 0.97），支持机器学习方法在评估病理反应方面的应用价值。107,108 淋巴结评估方面的指导较为有限，IASLC德尔菲研究为评估区域淋巴结的治疗反应提供了详细指南。109

神经内分泌肿瘤

肺部神经内分泌肿瘤（NENs）约占所有肺部肿瘤的20%，传统上包括神经内分泌肿瘤（NETs）、典型类癌（TC）、非典型类癌（AC），以及高级别神经内分泌癌（NECs），后者包括小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。2021年WHO肺神经内分泌肿瘤分类见表3.4,21

表3. 2021年WHO肺部NEN分类
典型类癌 直径≥5 mm，具有类癌形态学特征，每2 mm2少于2个有丝分裂，且无坏死
非典型类癌 具有类癌形态学特征，每2 mm2有2–10个有丝分裂和/或坏死（常为灶性）或两者兼有
LCNEC •高级别非小细胞癌，具神经内分泌形态，有丝分裂计数>10个/2 mm2，频繁坏死，且表达一种或多种神经内分泌免疫组化标志物。•混合型LCNEC：LCNEC伴有腺癌、鳞状细胞癌或梭形细胞或巨细胞（肉瘤样）癌成分。
小细胞癌 •一种由小细胞组成的恶性上皮性肿瘤，细胞质稀少，核染色质呈细颗粒状，核仁缺失或不明显，有丝分裂计数高且频繁坏死。•混合型SCLC：混合型SCLC还伴有非小细胞癌（NSCC）成分，可包括LCNEC、腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌（LCC）、梭形细胞癌或巨细胞癌。当SCLC与LCNEC或LCC（而非其他组织学类型）合并时，第二成分应占肿瘤的≥10%。
（改编自2021年WHO分类（2021 WHO）。21）

LCC，大细胞癌；LCNEC，大细胞神经内分泌癌；NEN，神经内分泌肿瘤；NSCC，非小细胞癌。

自1999年WHO胸部肿瘤分类以来，肺部NEN的分类及诊断标准一直未变。2,4,20,21,23,24 然而，由于对该类肿瘤的分子和临床认识取得了重大进展，IASLC病理学委员会成员及其他国际肺NET专家已提出更新版分类。110

肺部神经内分泌肿瘤：类癌肿瘤（NET）

类癌肿瘤（NETs）约占所有肺部NEN的5%，其中绝大多数为典型类癌（TC）（2021年WHO）。4,21 2018年，国际癌症研究机构（IARC）与WHO专家共识建议，对所有NEN采用统一的分类框架，对肺中被称为类癌的肿瘤使用NET这一术语，其中TC和AC通常对应胃肠胰（GEP）NET分类中的NET G1和NET G2。111 然而，协调过程中存在的问题包括：将Ki-67纳入区分TC与AC的标准时所面临的分界点确定难题，这在GEP-NET分类中已有定义。110,112

2021年WHO分类中已确认存在一类具有非典型类癌（AC）形态学特征，但其有丝分裂和Ki-67增殖率高于AC预期水平的肺NET。21 然而，与GEP-NET系统中NET G3相对应的肺部肿瘤在切除的原发肿瘤中极为罕见，且目前尚无充分数据正式定义一个新的G3类别。110,112 尽管这些肿瘤既往被归类为LCNEC，但它们通常对铂类为基础的化疗无反应，在分子水平上缺乏TP53突变和RB1缺失，而这正是LCNEC的典型特征。110

IASLC病理学小组NET工作组提出的更新版NET分类汇总于表4。在该分类中，类癌NET肿瘤被划分为1级、2级和3级，其中1级和2级通常对应此前分类中的TC和AC。然而，这些肿瘤的术语现已修改为"类癌，NET G1"和"类癌，NET G2"，分别沿用先前基于有丝分裂计数和坏死的标准，并纳入Ki-67增殖率（G1为<5%，G2为5%–20%）。此外，提出了肺部类癌/NET G3的标准。110 类癌，NET G3定义为具有类癌/NET形态学特征，但有丝分裂率超过10个/2 mm2和/或Ki-67超过20%。

表4. 拟议更新的肺部类癌/NET分类
类癌/NET G1 每2 mm2<2个有丝分裂，Ki-67 <5%，无坏死
类癌/NET G2 每2 mm2有2–10个有丝分裂和/或Ki-67为5%–20%，和/或有坏死
类癌/NET G3 每2 mm2>10个有丝分裂和/或Ki-67 >20%
• 类癌/NET术语应适用于大小≥5 mm的肿瘤。• 该方案也应适用于活检标本，并标明肿瘤是肺原发灶还是转移灶。• 当有丝分裂计数与Ki-67存在不一致时，应以两者中较高者用于分级。• 若无Ki-67结果，建议使用2021年WHO所推荐的方法；活检标本使用"类癌/NET，NOS"，而手术标本则依据有丝分裂计数和坏死情况进行分级。
NET，神经内分泌肿瘤。

最新数据还揭示了类癌肿瘤内基于ASCL1、HNF1A、4A和OTP表达的不同分子亚群及预后类别。113,114 仍需进一步评估类癌肿瘤NET（包括NEC）的分子亚型，以期未来提供更佳的管理方案。

肺部神经内分泌癌

SCLC可占所有肺部NEN的95%，但其诊断较为困难，通常需借助免疫组化（IHC）以提高诊断准确性。115 近期进展已鉴定出四种主要转录亚型，依据主要转录因子，并通过IHC检测ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1来评估（表5）。116,117 ASCL1优势型肿瘤占多数SCLC（70%），常伴较低水平的NEUROD1共表达。NEUROD1优势型SCLC较少见（15%）。POU2F3阳性SCLC通常表现为NE标志物（如突触素和嗜铬粒蛋白A）表达降低，使POU2F3染色在此情况下成为诊断SCLC的有价值辅助手段。117 第四种亚型具有炎症性基因特征，ASCL1、NEUROD1、POU2F3均为阴性（"三阴性"），三种标志物均不表达，并具有炎症特征。118 尽管YAP1转录共激活因子表达最初被推测为该亚型的界定因素，但后续研究发现其在所有SCLC亚型中均有表达。116,118,119 相反，YAP1可能是复发性SCLC去分化和治疗耐药的标志物。120 基于这些转录亚型，针对delta样配体3（DLL3）的治疗及其他治疗选择正在研究中。121

表5. 根据ASCL-1、NEUROD1和POU2F3免疫染色分型的SCLC亚型
（空白单元格） ASCL1优势型a NEUROD1优势型a POU2F3阳性型（ASCL1/NEUROD1双阴性）b 三阴性型（ASCL1/NEUROD1/POU2F3"三阴性"）c
ASCL1 +++/? ? ? ?
NEUROD1 +/? ++ ? ?
POU2F3 ? ? ++ ?
NE IHC（如嗜铬粒蛋白、突触素）++ +/弱 +/弱 ?
NE IHC，神经内分泌免疫组化。
a ASCL1和NEUROD1优势型SCLC分别占SCLC的70%和15%。两种标志物可能共表达，分型依据优势染色进行。b 约占SCLC的10%。c 罕见，不足SCLC的5%。

其他分子进展包括在5%的SCLC中鉴定出未突变的RB1，被命名为"RB功能完整型SCLC"。122 此外，还鉴定出一种极其罕见的SCLC亚群，它通过一种称为染色质碎裂（chromothripsis）的广泛染色体碎裂基因组事件由类癌肿瘤演化而来。此类肿瘤具有野生型RB和TP53基因，患者通常为从不吸烟者。123

LCNEC也被发现包含不同的分子亚群。I型（NSCLC样LCNEC）定义为伴有STK11、KEAP1、KRAS及其他RAS通路基因改变，同时具有NE转录组特征（ASCL1高、DLL3高、Notch低）。II型（SCLC样LCNEC）通常同时伴有TP53和RB1突变，表现为NE低转录组特征（ASCL1低、DLL3低、Notch高）。124,125 分子分型十分必要，因为一部分肿瘤携带癌基因驱动性改变，包括KRAS G12C突变和ALK融合。126, 127, 128

间皮瘤

发表在《JTO》上的文章在确立间皮瘤亚型分类标准、将该分类与预后关联16,17,129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137 以及证明所谓过渡型间皮瘤实为肉瘤样间皮瘤的一种形式并伴有肉瘤样间皮瘤所特有的不良预后131（异形性间皮瘤也是如此138,139）方面发挥了关键作用。间皮瘤诊断的基本与理想标准汇总于表6。多项研究评估了间皮瘤病理学分级的作用，结果表明此类分级与预后相关。132,140 部分研究强调了诊断挑战和某些队列中的误分类问题，凸显了准确病理诊断的重要性——否则可能导致将非间皮来源肿瘤误判为间皮瘤。141

表6. （原文在此处截断）

间皮瘤，诊断标准（改编自2021年WHO分类）21
诊断
必要标准
理想标准
良性及瘤前性间皮细胞肿瘤
腺瘤样肿瘤
- 纤维间质中由扁平或立方形间皮细胞衬里的小管腔或囊腔灶性增生
- 缺乏沿胸膜弥漫或多灶性播散，且无恶性组织学特征，如侵入下层间质、细胞学非典型性、坏死或肉瘤样结构
- 必要时进行间皮标记物的免疫组化检测
- L1CAM免疫组化染色（TRA7F突变的标记物）可能有帮助
- BAP1表达保留且CDKN2A无纯合性缺失
高分化乳头状间皮细胞肿瘤
- 乳头状间质结构被温和的间皮细胞覆盖
- 无间质浸润
- 间皮标记物的免疫组化染色
- BAP1表达保留
原位间皮瘤
- 胸腔积液（无法消退）
- 胸腔镜或影像学无肿瘤证据
- 胸膜表面单层间皮细胞（伴或不伴非典型性）
- 无浸润性生长的组织学特征
- BAP1和/或MTAP免疫组化缺失及/或CDKN2A FISH纯合性缺失
- 多学科讨论诊断
- 乳头状间质结构被温和的间皮细胞覆盖
- 无间质浸润
间皮瘤
局限性胸膜间皮瘤
- 影像学、手术所见和组织学表现为孤立局限性肿块
- 手术切除标本检查显示肿瘤未侵入分界明确的肿瘤边界以外
- 弥漫性间皮瘤的组织学特征
- 间皮来源的免疫组化证据
- 多学科讨论以确认诊断
弥漫性胸膜间皮瘤
- 恶性肿瘤伴上皮样、肉瘤样或双相型组织学表现，呈弥漫性胸膜增厚
- 侵犯邻近结构（即脂肪组织、骨骼肌及/或肺实质），肿瘤坏死，或形成明确的恶性肿瘤结节
- 胶原化间皮瘤以致密的胶原化组织为特征，由间皮细胞呈车轮状或所谓无结构模式排列分隔，在确定性切除标本中必须占肿瘤的2%–50%
- 双相型间皮瘤在确定性切除标本中显示各占2%–10%的上皮样和肉瘤样模式，或在较小的活检和细胞学标本中各成分比例可为任何百分比
- 确认间皮来源的免疫组化
- BAP1和/或MTAP免疫组化缺失及/或CDKN2A FISH缺失
- 或通过下一代测序证实BAP1或CDKN2A突变
FISH，荧光原位杂交。

多篇文献评估了BAP1缺失的重要性，发现免疫组化核BAP1缺失在间皮瘤中很常见，至少在上皮样型中如此。142 他们还发现这种缺失可能与胸膜和腹膜间皮瘤均预后良好有关。136,143 尽管BAP1缺失是间皮瘤中常见的体细胞事件，但现已明确，当其作为生殖系突变存在时更为重要，因为这类肿瘤，至少在腹膜腔中，似乎表现温和，在某些情况下并不进展。144 间皮瘤中还发现了各种其他生殖系突变，总体频率相当高，145,146 但它们似乎并未带来任何生存获益。

发表在JTO上的文章也强调了原位间皮瘤作为浸润性间皮瘤前病变的定义和重要性，17,147 并且，更广泛地说，确立了区分良性和恶性间皮细胞病变的标准。16,17,132,143

间皮瘤免疫环境的研究强调了免疫治疗反应的预测。148,149,150,151 这些文章大体认为免疫环境复杂，但对哪些特征（如果有的话）能预测良好反应尚无共识。

间皮瘤的分子进展
间皮瘤的全面分子图谱鉴定了涉及BAP1、CDKN2A（p16INK4A）、NF2、TP53、SETD2、LATS2、DDX3X、SETDB1和PBRM1基因的致病性体细胞突变、基因重排和拷贝数异常。152,153,154,155
罕见涉及MAP3K8、EWSR1、FUS、ATF1和SUFU融合的间皮瘤或间皮细胞病变病例也有报道。156,157 转录组分析揭示了与间皮瘤组织学亚型相关的基因表达亚群132,152 以及免疫抑制性肿瘤微环境。153,154,158 然而，癌症基因组图谱项目（TCGA）中的整合多组学分析也揭示了与组织学无关的预后聚类。154

在众多分子异常中，BAP1和CDKN2A作为间皮瘤和原位间皮瘤的诊断标志物具有最大的临床影响。BAP1基因组异常在54%至67%的胸膜间皮瘤中发现，与BAP1核免疫染色缺失密切相关。159 携带BAP1生殖系突变的患者发生多种恶性肿瘤，称为"BAP1癌症综合征"。160,161 这些患者在年轻时就出现弥漫性低级别间皮细胞增生，临床行为温和。144 国际肺癌研究协会（IASLC）第九版分期项目中关于间皮瘤的最新数据显示，BAP1异常与总生存期呈有利预后关联，136 与CDKN2A、NF2和TP53异常的预后不良影响相反，这些异常分别存在于36%、24%和18%的分析病例中。

胸腺肿瘤
分子表征的进展从根本上重塑了对胸腺上皮肿瘤（TETs）的认识。复发性亚型特异性突变的发现，最值得注意的是A型和AB型胸腺瘤中高频的GTF2I错义突变162，提供了区分这些温和型胸腺瘤与更具侵袭性的B2和B3亚型及胸腺癌（TCs）的分子标志。重要的是，首个携带胸腺上皮细胞特异性突变GTF2I表达的基因工程小鼠模型被发现与上皮成熟障碍和年龄依赖性胸腺瘤发展相关。163,164 癌症基因组图谱（TCGA）关于TET的研究是TET分子表征的里程碑式贡献，进一步确认主要胸腺瘤亚型具有不同的分子、预后和生物学特征。165 胸腺癌具有独特的基因组格局，TP53，166 CDKN2A，B，167 及参与表观遗传调控的基因频繁改变。168 一个重要的概念性突破是认识到大多数TCs表现出POU2F3阳性的簇细胞样特征，突出了此前被忽视的肿瘤生物学，并为分子指导的治疗策略开辟了视角。169 这项工作还为跨多个胸外器官识别簇细胞样癌症提供了早期框架。170

胸腺恶性肿瘤领域最重要的进展之一是ITMIG主导的协调国际努力，旨在标准化和统一分期系统，171 组织病理学分类，172,173 基于影像学的疗效评估174 以及数据收集。这一进展的核心是在ITMIG和IASLC主持下开发的大型国际协作数据库。175,176,177 这一前所未有的资源使得稳健分析成为可能，促进了分期178 和组织学分类系统15 的验证和完善，并为当代临床实践指南提供了证据基础。179,180 随后ITMIG和其他国际联盟的共识推荐为统一组织病理学诊断标准和分期定义铺平了道路，这些标准和定义被纳入WHO肿瘤分类的后续版本（第三版至第五版）以及国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会的TNM分类。14,15,178,181,182,183 这些努力共同大幅提高了TET病理诊断的可重复性、可比性和临床适用性。用于胸腺瘤和胸腺癌诊断的有用免疫组化标志物总结于表7。

表7. 胸腺瘤和胸腺癌的免疫组化标志物21

WHO亚型 | 已建立的典型标志物 | 新标志物
A | 罕见或无TdT(+) T细胞 | CD20(+)（上皮细胞，约50%病例）；BCL2(+)（约90%病例）；SATB1(+)（约90%）；上皮细胞ASS1(-)；POU2F3+散在核；TTF-1假(+)，克隆SPT24和SP141（陷阱），但克隆8G7G3为真(-)
AB | 局灶性或弥漫性大量TdT(+) T细胞 | CD20(+)（上皮成分，60%病例）；POU2F3(+)散在核（上皮细胞中）
B1 | 皮质区大量TdT(+) T细胞；大的TdT(-)髓质岛，分散上皮细胞 | 髓质岛中大量CD20(+) B细胞和罕见desmin(+)肌样细胞（约50%病例）；POU2F3(+)散在簇细胞（髓质岛中）；ASS1通常弱阳性
B2 | 大量TdT(+) T细胞，上皮细胞数量增加和聚集；缺乏大的TdT(-)髓质岛 | ASS1通常强阳性；POU2F3(-)；D2-40(+)肿瘤细胞膜染色
B3 | 少数或无TdT(+) T细胞，大量片状排列的多边形、CD5(-)/CD117(-)/BCL2(-)上皮细胞 | SATB1(-)；ASS1(+)；POU2F3(-)
化生型 | 无TdT(+) T细胞；p40(+)上皮样细胞；p40(-)且CD20(-)梭形细胞 | YAP1(N)-端(+)；YAP1(C)-端(-)
MNT | 淋巴间质中TdT(+) T细胞；梭形细胞结节中CD20(-)上皮细胞 | 上皮细胞中POU2F3(+)散在核
TSQCC | CD5(+)（约50%病例）；CD117(+)（约80%病例）；BCL2(+)（约80%–90%）；CD70（约60%–88%病例） | POU2F3(+)（约80%病例；与CD117和BCL2共表达，簇细胞样表型，而B3型为0%）；CALML5（73%病例对比B3的5%）；PAX5（70%病例对比B3的0%）

MNT，微结节型胸腺瘤伴淋巴间质；TSQCC，胸腺鳞状细胞癌。

免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了肿瘤学，184 且TETs经常表达PD-L1。185 然而，胸腺瘤相关自身免疫是一个重要问题，也是胸腺瘤中使用ICI的潜在限制因素。186 相反，ICIs最近已成为国家综合癌症网络指南中胸腺癌优选的二线全身治疗选择。179

几项关于罕见胸腺神经内分泌肿瘤（TNETs）的分子187、临床188,189 和病例系列研究190 已完善了其生物学和临床特征。这些研究表明TNETs可分层为不同的分子类别，从而将其整合到其他器官神经内分泌肿瘤的共同框架中。111 这些研究还表明晚期TNETs的预后可能比先前认为的更为有利，从而实现了更好的风险分层和转移性情况下更精准的干预。

心脏肿瘤
组织学进展与分类变化
WHO决定将心脏肿瘤纳入2015年WHO分类，为JTO于2016年18和2022年19发表关于这一重要胸部肿瘤群体的WHO分类文章提供了机会。此外，JTO还发表了几篇关于心脏肉瘤的文章，包括心脏肉瘤的全面综述。191,192 在过去二十年中，心脏肿瘤的分类已从主要基于形态学特征的框架演变为整合免疫组化和分子遗传学数据的综合方法（表8）。对常规诊断实践最具影响力的变化之一是在Carney复合症患者中系统筛查心脏黏液瘤，这是一种与心脏和内分泌肿瘤相关的常染色体显性综合征。尽管大多数心脏黏液瘤是散发性的，但PRKAR1A免疫组化表达缺失已成为潜在生殖系PRKAR1A失活的高敏感性替代标志物，能够识别需要长期临床监测的受影响患者和家族。193

表8. 心脏肿瘤变化总结及未解决的问题

肿瘤 | 变化 | 分子驱动因素 | 未解决的问题
乳头状纤维弹性瘤 | 反应性→肿瘤性 | 确认为真正的肿瘤；现为最常见的原发性心脏肿瘤。 | KRAS突变（约80%发现）
·KRAS突变触发因素？
·KRAS阴性病例分子上是否不同？
心脏黏液瘤 | 综合征筛查 | 常规PRKAR1A IHC以识别Carney复合症。 | PRKAR1A（生殖系/体细胞）
·非综合征分子驱动因素？
·细胞起源？
未分化多形性肉瘤/"内膜"肉瘤 | 统一生物学实体 | UPS和肺动脉肉瘤通过共享遗传学统一。 | MDM2扩增（常伴CDK4，EGFR）
·细胞起源？
·治疗靶点？
心脏血管肉瘤 | 分子遗传学表征 | 目前尚无具有治疗意义的发现。 | PLCG1，KDR（VEGFR2），POT1（家族性）
·心脏特异性驱动因素？
传导系统错构瘤 | 心肌病→错构瘤 | 重新分类为局限性的浦肯野细胞增生。 | 线粒体DNA改变（如NDUFB11）
·治疗靶点？
·其他分子驱动因素？
心脏横纹肌瘤 | 手术→药物治疗 | 转向mTOR抑制剂作为有症状病例的主要治疗。 | TSC1/TSC2（mTOR通路）
·预测哪些肿瘤需要药物还是手术？
良性脂肪性肿瘤 | 部分病例重叠 | 房间隔脂肪性肥厚和脂肪瘤共享遗传特征 | HMGA1/2重排
·治疗靶点？

IHC，免疫组化；mTOR，雷帕霉素靶蛋白；UPS，未分化多形性肉瘤。

良性心脏肿瘤的流行病学认识也发生了转变。尽管黏液瘤历史上被认为是最常见的原发性心脏肿瘤，但高分辨率影像学的进步和临床认识的提高使乳头状纤维弹性瘤（PFEs）现在被更频繁地识别。194 同时，新兴的免疫表型数据表明PFEs可能起源于S100阳性的瓣膜间质细胞，分子研究越来越支持将其分类为真正的肿瘤而非反应性或血栓性病变。195 命名变化进一步反映了生物学的深入认识。以前称为"组织细胞样心肌病"的儿科实体已被重新分类为传导系统错构瘤，认识到该病变代表嗜酸性、富含线粒体的浦肯野样细胞的局限性错构瘤性增生，而非弥漫性心肌病。这一重新定义更紧密地与其临床病理特征一致，特别是与难治性心律失常的强烈关联。196

分子进展
分子遗传学进展已从根本上重塑了对良性和恶性心脏肿瘤的认识。关于PFEs是否代表肿瘤性或反应性过程的长期争论已通过NGS研究得到解决，确认了其肿瘤性质，并显示它们在分子上与Lambl突起不同。197 同样，遗传学研究揭示了心脏脂肪瘤和此前分类为房间隔脂肪性肥厚的一部分病例之间存在重叠的重排，提示这些实体之间存在部分生物学重叠。198

在恶性肿瘤中，心脏血管肉瘤被发现携带复发性染色体异常，但这些发现尚未转化为预后或治疗分层。199 最具争议的活跃领域涉及未分化多形性肉瘤，这是最常见的原发性心脏恶性肿瘤。

这些肿瘤经常表现出涉及MDM2、CDK4、PDGFRA和EGFR的改变，与肺动脉内膜肉瘤的分子谱高度相似。200, 201, 202 共享DNA甲基化特征图谱的发现进一步支持了这些肿瘤代表同一生物学实体的观点。203 尽管最初由于MDM2扩增的非特异性以及血管内膜与心内膜之间的根本解剖学差异而对此概念提出质疑，204 但目前积累的分子证据支持至少在部分病例中存在共同的发病机制，尽管其真正的起源细胞以及这些肿瘤是否应被视为"内膜性"仍未解决。

总结

总之，IASLC和JTO领导层的多学科愿景使病理学家能够对胸部肿瘤学领域做出重大贡献，不仅在肺癌方面，还在间皮瘤、胸腺肿瘤和心脏肿瘤方面有所建树。在过去20年中，病理学的进展令人瞩目，涵盖了手术病理中的形态学观察、小活检和细胞学、新辅助治疗后切除肺癌的处理、分子遗传学以及生物标志物检测。随着我们迈入下一个20年，人工智能等新兴技术以及分子检测和生物标志物的进一步突破，为我们带来了令人振奋的未来机遇，也为病理学家与JTO之间的持续合作提供了广阔空间。

CRediT作者贡献声明

William D. Travis：撰写——原稿。
Marina K. Baine：撰写——审阅、编辑。
Mary Beth Beasley：撰写——原稿。
Elizabeth Brambilla：撰写——审阅、编辑。
Lukas Bubendorf：撰写——原稿。
Allen Burke：撰写——审阅、编辑。
Andrew Churg：撰写——原稿。
Wendy Cooper：撰写——审阅、编辑。
Sanja Dacic：撰写——原稿。
Francoise Galeteau-Salle：撰写——审阅、编辑。
Fred R. Hirsch：撰写——审阅、编辑。
Keith Kerr：撰写——原稿。
Joseph Maleszewski：撰写——原稿。
Alexander Marx：撰写——原稿。
Andrew G. Nicholson：撰写——审阅、编辑。
Masayuki Noguchi：撰写——审阅、编辑。
Elizabeth Pavlisko：撰写——审阅、编辑。
Natasha Rekhtman：撰写——审阅、编辑。
Victor Roggli：撰写——审阅、编辑。
Jennifer L. Sauter：撰写——审阅、编辑。
Phillipp Stroebel：撰写——原稿。
Ming Sound Tsao：撰写——审阅、编辑。
Ignacio Wistuba：撰写——审阅、编辑。
Yasushi Yatabe：撰写——原稿。

William D. Travis｜Marina K. Baine｜Mary Beth Beasley｜Elizabeth Brambilla｜Lukas Bubendorf｜Allen Burke｜Andrew Churg｜Wendy Cooper｜Sanja Dacic｜Francoise Galeteau-Salle｜Fred R. Hirsch｜Keith Kerr｜Joseph Maleszewski｜Alexander Marx｜Andrew G. Nicholson｜Masayuki Noguchi｜Elizabeth Pavlisko｜Natasha Rekhtman｜Victor Roggli｜Jennifer L. Sauter｜Yasushi Yatabe