ATF6作为未折叠蛋白反应信号的时间调节剂：通过调控PERK表达和IRE1核糖核酸酶活性协调内质网应激响应

《Cell Death & Disease》：ATF6 shapes PERK and IRE1 signaling dynamics during ER stress

　　未折叠蛋白反应（UPR）是由内质网（ER）锚定的应激传感器IRE1、PERK和ATF6所调控的一组保守信号通路网络。UPR的主要功能是帮助细胞应对并缓解内质网应激。与已被充分表征的IRE1和PERK通路相比，ATF6如何影响更广泛的UPR网络仍有待阐明。我们利用药物抑制、基因敲除和诱导表达模型，证明ATF6信号与UPR的PERK和IRE1分支均存在交互。在内质网应激早期，ATF6促进PERK的表达——ATF6的抑制或缺失会降低PERK水平，而选择性诱导活性ATF6则可驱动PERK上调。当应激从急性转变为持续性暴露时，ATF6信号有助于抑制IRE1的核糖核酸酶活性。缺乏ATF6的细胞或接受ATF6抑制剂处理的细胞表现出延长的IRE1核糖核酸酶活性，而诱导活性ATF6则可抑制IRE1信号。我们的发现揭示了ATF6作为UPR信号时间调节剂的一个先前被忽视的作用，并强调了内质网应激传感器之间的相互通讯在微调适应性反应、决定内质网应激期间细胞命运方面的重要性。