CTNNB1 D32突变通过抑制肿瘤内在NF-κB信号介导HCC免疫排斥并抵抗抗PD-1治疗，恢复NF-κB活性可增强免疫疗法疗效

《Cell Death & Disease》：Demoted CD4+ T-cell activity resulted from CTNNB1 mutations resists lenvatinib plus anti-PD1 in HCC

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）患者对联合抗PD-1免疫疗法常无应答，尽管PD-1阻断后肿瘤微环境中预先存在的、新抗原特异性CD8? T细胞可获得再激活。驱动HCC治疗耐药的肿瘤内在机制尚不明确。本研究分析了对仑伐替尼联合抗PD-1治疗的78例晚期HCC患者的治疗前肿瘤活检标本，发现非应答者（49/78）中Wnt/β-catenin信号激活显著富集，而应答者（29/78）则未见此现象。随后在114例NCC-HCC及358例TCGA-LIHC样本中的进一步分析显示，CTNNB1突变累及β-TrCP结合基序（尤其是D32突变）的肿瘤中，CD4? T细胞和单核吞噬细胞显著匮乏，而其他Wnt/β-catenin激活性改变的肿瘤中则未见此现象。我们在D32位构建β-catenin突变体（D32-mutant），转导SK-Hep1 HCC细胞，并通过尾静脉注射癌基因载体混合物诱导小鼠肝癌。结果表明，D32-mutant强烈抑制HCC细胞内在的NF-κB活性，从而抑制多种趋化因子和炎症细胞因子的产生，通过限制单核吞噬细胞的浸润与成熟，削弱了CD4? T细胞介导的抗肿瘤免疫。在MHC-I介导的CD8? T细胞识别功能缺陷的、移植有SC4.D32肿瘤的C57BL/6小鼠中，添加E7386可增强抗PD-1的抗肿瘤效应，并提高仑伐替尼联合抗PD-1的疗效；这与恢复肿瘤内在NF-κB活性、增加吞噬细胞浸润及其与CD4? T细胞间的通讯、从而增强CD4? T细胞介导的抗肿瘤免疫有关。因此，在CTNNB1突变驱动的"免疫排斥型"HCC中增强肿瘤内在NF-κB活性，有望提升抗PD-1治疗疗效。