《Kidney Medicine》：Sustained High Hemoglobin Levels 23 Months After Roxadustat Withdrawal in a Patient With Renal Anemia Undergoing Hemodialysis: A Case Report
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肾性贫血可对慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者的生存及预后产生显著影响。研究人员报告了一例接受血液透析的48岁患者，其贫血经罗沙司他（roxadustat）治疗后得到有效纠正，且在停药后23个月内血红蛋白（h
摘要专业翻译
肾性贫血可对慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者的生存及预后产生显著影响。研究人员报告了一例接受血液透析的48岁患者，其贫血经罗沙司他（roxadustat）治疗后得到有效纠正，且在停药后23个月内血红蛋白（hemoglobin, Hb）水平稳定维持在140–153 g/L。该患者的铁代谢呈现出独特且矛盾的模式，其特征为血清铁蛋白（serum ferritin, SF）水平选择性降低，而转铁蛋白饱和度（transferrin saturation, TSAT）等其他指标均维持在正常范围内。上述发现提示，罗沙司他可能通过尚未明确的长期机制对红细胞生成产生持续调节作用。然而，这些结果也提示需警惕血红蛋白过度升高的潜在风险。本病例为首次记录的这一类型病例，强调了在个体化治疗过程中动态监测血红蛋白水平及铁代谢参数的重要性。这些发现为优化肾性贫血的管理策略提供了新的视角，而停药后所观察到的持续疗效背后的分子机制亦值得进一步深入研究。
论文解读
一、研究背景与目的
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）影响全球约8%–16%的人群。在中国，成人患病率为8.2%–10.8%，相当于约1.32亿患者。肾性贫血是CKD最常见的并发症之一，在透析患者中发生率超过90%。贫血可导致疲劳、乏力、心悸、头晕及认知功能障碍等症状，降低患者生活质量并恶化心理健康状况。此外，贫血与心血管事件风险升高、CKD进展加速及死亡率增加密切相关。
传统治疗方案主要依赖红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents, ESAs）联合静脉补铁，但该方案存在局限性，包括促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）抵抗、铁调素（hepcidin）介导的铁利用障碍以及潜在的心血管风险。罗沙司他（roxadustat）是一种新型口服药物，属于低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI），其主要作用机制为稳定低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）以刺激内源性EPO生成。此外，罗沙司他通过减少肝脏合成铁调节激素铁调素来增强铁利用，促进铁的吸收和动员。然而，停药后血红蛋白（hemoglobin, Hb）水平持续升高的情况鲜有报道。本病例的显著现象为停药后Hb水平持续升高达23个月，具有重要的研究价值。
二、病例描述与研究结论
患者为48岁男性，合并高血压、2型糖尿病、甲状腺功能减退及高脂血症，通过动静脉瘘每周接受三次血液透析。基线Hb水平为98 g/L，在接受ESAs联合生血宁片（琥珀酸亚铁和桑叶提取物）治疗12个月后仍低于目标值（<110 g/L）。转为罗沙司他（初始剂量：100 mg，每周三次）联合生血宁片治疗后，6个月后Hb升至125 g/L，再经3个月后升至148 g/L，此时停用罗沙司他联合生血宁片治疗。停药后23个月内，尽管血清铁蛋白（serum ferritin, SF）水平持续偏低（10.5–57.4 ng/mL），患者Hb水平仍稳定维持在140–153 g/L之间，而其他实验室指标均保持在正常范围内：转铁蛋白饱和度（transferrin saturation, TSAT: 18.27%–34.46%）、叶酸（9.01–53.92 nmol/L）、维生素B12（288–866 pmol/L）、血钙（2.16–2.39 mmol/L）、血磷（0.98–1.66 mmol/L）、全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone, iPTH: 140–306.7 pg/mL）及C反应蛋白（C-reactive protein, CRP: 0.09–3.83 mg/L）。
研究人员得出以下结论：本病例为首次记录的血液透析患者中，在罗沙司他纠正贫血后停药，Hb水平仍稳定维持23个月（140–153 g/L）的案例。同时观察到矛盾性铁代谢模式，表现为SF水平孤立性降低（10.5–57.4 ng/mL），而TSAT水平正常（18.27%–34.46%）。这些新发现对罗沙司他基于治疗的长期作用机制及停药后管理策略提出了新的科学问题。
三、主要关键技术方法
本病例报告来源于武汉市中心医院，经该院伦理委员会批准（批号WHZXKYL2025-142），患者签署知情同意书。研究采用临床病例纵向观察方法，对患者接受罗沙司他治疗期间及停药后23个月的Hb、SF、TSAT、叶酸、维生素B12、血钙、血磷、iPTH及CRP等实验室指标进行动态监测和记录，并绘制相关指标变化曲线图。研究未涉及体外实验或动物实验。
四、研究结果
1. 表观遗传调控机制： 罗沙司他可能诱导持久的表观遗传修饰（如DNA甲基化或组蛋白乙酰化），维持红系前体细胞中EPO相关基因的表达，从而建立维持EPO受体敏感性的“代谢记忆”。
2. 铁调素持续抑制： 停药后铁调素持续受抑可能增强肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放。在此情况下，响应低氧信号动员的铁储备（如肝细胞铁蛋白）可能持续支持红细胞生成。
3. 铁利用与储存的差异： 罗沙司他纠正功能性铁缺乏，同时降低铁蛋白水平，而维持TSAT在理想范围内。患者TSAT正常而SF偏低，提示铁利用增强而非储存增加。
4. 抗炎效应： 慢性炎症（如CRP升高）导致ESA低反应性。罗沙司他减少促炎细胞因子（IL-6、TNF-α），增强红系祖细胞分化环境。患者高敏CRP水平正常，提示微炎症部分逆转，可能形成“治疗窗口效应”。
5. 不可逆效应模型： 部分患者表现出“不可逆效应”，即无需持续给药Hb升高仍持续存在。中国III期临床试验结果显示停药后12周Hb可维持在100–110 g/L。本病例停药23个月Hb持续超过130 g/L，可归类为高反应者。
五、讨论与结论
Hb水平升高（>130 g/L）伴随显著风险。研究显示，Hb>130 g/L的患者1年内血管通路血栓发生率较目标范围（110–120 g/L）患者高28%。横断面研究显示，血液透析患者Hb>140 g/L者肺动脉高压患病率显著高于目标范围患者（28.5% vs. 9.7%），推测与慢性低氧驱动的代偿性红细胞增多及肺血管重塑有关。高黏滞综合征可诱发视网膜静脉迂曲和出血，透析患者队列中Hb>130 g/L者视网膜病变发生率较对照组高3.2倍（95%置信区间：1.8–5.7）。
当罗沙司他治疗肾性贫血期间Hb超过130 g/L时，建议实施Hb及铁代谢参数（SF、转铁蛋白饱和度）、血栓生物标志物（D-二聚体、纤维蛋白原）及铁调素水平的动态监测，以持续重新评估铁需求，防止不适当补铁，并对血栓事件或缺铁过载风险保持高度警惕。
本病例为罗沙司他高反应性的罕见案例，停药后持续超治疗水平Hb可能机制上与HIF通路的表观遗传调控、铁代谢重编程及微炎症改善相关。临床管理需在贫血纠正获益与Hb升高风险之间保持谨慎平衡，需采取个体化治疗方案。未来研究应考察表观遗传生物标志物（如HIF-α甲基化状态）以预测停药后疗效的持久性，并进行纵向随访研究以评估HIF-PHI的安全性结局。
本病例由Huiling Fu、Qiao Huang、Qiong Wu、Changxuan Liu、Li Xu、Wenli Chen共同完成。
