鲁马西兰对原发性高草酸尿症1型合并肾衰竭成人患者草酸生成抑制不足：一例病例报告

《Kidney Medicine》：Insufficient Inhibition of Oxalate Production by Lumasiran in an Adult With Kidney Failure due to Primary Hyperoxaluria Type 1: A Case Report

　　

摘要 原发性高草酸尿症1型（primary hyperoxaluria type 1, PH1）是一种罕见的遗传性疾病，其特征为内源性草酸过度生成，导致超过60%的患者发生肾衰竭。鲁马西兰（lumasiran）是一种基于RNA干扰（RNAi）的疗法，在PH1患者中显示出有前景的结果。病例报告提示，该药物甚至可能作为PH1合并慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）5-5D期患者的肝移植替代方案。研究人员在此报告一例患有严重系统性草酸盐沉积症并依赖透析的PH1患者，该患者开始接受鲁马西兰治疗。尽管鲁马西兰缓解了其系统性草酸盐沉积症的症状，但并未将血浆草酸水平降至足以仅安全进行肾移植的水平。因此，研究人员对该患者实施了肝移植，术后血浆草酸水平进一步下降。肝移植六个月后，该患者成功接受了肾移植。 本病例表明，鲁马西兰对内源性草酸生成的抑制效果良好但不充分，这对晚期CKD患者PH1的管理提出了重要考量。此外，该病例提示，即使在草酸过度生成未被完全阻断的情况下，鲁马西兰仍可作为联合肝肾移植的桥接治疗，因为它可能阻止系统性草酸盐沉积症的进一步进展，并降低因草酸盐肾病导致肾移植物失败的风险。

一、研究背景与意义

原发性高草酸尿症1型（primary hyperoxaluria type 1, PH1）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由AGXT基因缺陷引起，导致肝脏中草酸生成超出生理水平。由于尿液中草酸含量升高，患者会出现肾钙质沉着症、形成肾结石，并在大多数情况下随时间进展为肾衰竭。鲁马西兰（lumasiran）是一种基于RNA干扰（RNAi）的疗法，旨在沉默编码乙醇酸氧化酶（glycolate oxidase, GO）的基因，该酶将乙醇酸代谢为乙醛酸，而乙醛酸是草酸的前体。临床试验已显示鲁马西兰在肾功能保留和肾功能减退的PH1患者中具有良好效果，尿草酸排泄量减少超过60%，约50%的患者尿草酸水平恢复正常。

在慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）5-5D期患者中，当患者无尿时，鲁马西兰的疗效难以评估。此外，所有残余肾功能有限或缺失的患者血浆草酸水平均趋于升高。尽管如此，多项病例报告提示鲁马西兰可能非常有效，以至于PH1合并肾衰竭患者无需进行肝移植。研究人员在此报告一例复杂病例，提示在肾衰竭PH1患者中，尽管接受了鲁马西兰治疗，内源性草酸生成仍未被充分抑制。

二、研究内容与结论

该病例涉及一名34岁男性，因未经治疗的PH1导致肾衰竭，血浆草酸（plasma oxalate, POx）水平高达261 μmol/L（正常上限为6.8 μmol/L）。该患者在1岁前通过家族筛查确诊，基因检测发现AGXT基因纯合c.244C>G（p.Gly82Arg）变异，该变异被认为对吡哆醇不敏感。尽管早期确诊，患者在青少年时期失访，20年后以肾衰竭就诊。患者接受血液透析治疗，报告四肢严重疼痛（自报疼痛评分高达7/10）和力量丧失，PET/CT F-18 FDG扫描发现骨骼异常，这些发现均被认为与系统性草酸盐沉积症（即钙草酸盐沉积于多种组织）一致。患者被处方吡哆醇（100 mg/天），但使用不规律且无明显疗效。血液透析从每周3次每次4小时加强至每周5次每次3小时，使血浆草酸浓度降至173 μmol/L，血浆乙醇酸水平（Pglyc）为167 μmol/L。残余尿量随时间减少。

就诊4个月后，患者开始接受鲁马西兰治疗。在按方案完成四次每月3 mg/kg的负荷剂量后，继续每季度维持剂量。6周内，患者报告行走时疼痛减轻，手臂力量增强。鲁马西兰治疗6个月后，POx从173 μmol/L降至96 μmol/L，并在随后18个月内稳定在104-137 μmol/L之间，鲁马西兰治疗期间Pglyc水平在510-1100 μmol/L之间。由于这些水平被认为不足以仅安全进行肾移植（低于80 μmol/L通常被认为是安全的），患者在就诊28个月后接受了肝移植，作为序贯肝肾移植策略的一部分。肝移植后停用鲁马西兰。肝移植后一天，患者血浆草酸水平降至70 μmol/L（Pglyc 9 μmol/L），六周后进一步降至61 μmol/L。同时透析方案减少至每周12小时，导致POx轻度升高（至87 μmol/L）。鲁马西兰治疗期间乙醇酸水平较高，表明鲁马西兰对乙醛酸合成有充分抑制，而肝移植后血浆乙醇酸迅速下降。随着血浆草酸水平显著降低，患者被认为符合肾移植条件。

肾移植在肝移植六个月后进行，期间出现初始排斥反应和无尿，经甲泼尼龙和阿仑珠单抗治疗得以解决。肾移植后，患者开始接受过度水化和枸橼酸钾治疗以降低草酸结晶风险。该期间的肾移植物活检未显示草酸盐肾病迹象。肾移植两个月后随访时，血浆草酸水平进一步降至24.2 μmol/L，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）为63 ml/min/1.73m2，尿草酸排泄量为2.42 mmol/24h/1.73m2（正常上限为<0.46 mmol/24h/1.73m2）。在肾移植后约一年的最后一次随访中，患者血浆草酸水平稳定（21.0 μmol/L），eGFR为58 ml/min/1.73m2。

三、关键技术方法

研究人员报告了一名34岁男性PH1患者的临床病程。患者通过基因检测确诊为AGXT基因纯合c.244C>G（p.Gly82Arg）变异。患者接受血液透析治疗，采用Fresenius FX Cordiax 80透析器，血流量滴定至300 mL/min，透析液流量为450 mL/min。患者接受鲁马西兰治疗，按方案给予四次每月3 mg/kg负荷剂量后继续每季度维持剂量。研究人员通过定期检测血浆草酸（POx）和血浆乙醇酸（Pglyc）水平来监测治疗反应，并通过PET/CT F-18 FDG扫描评估骨骼异常。患者随后接受肝移植和肾移植，术后持续监测血浆草酸水平、eGFR和尿草酸排泄量。

四、研究结果

鲁马西兰治疗反应： 鲁马西兰治疗6周内，患者报告疼痛减轻和力量增强。治疗6个月后，POx从173 μmol/L降至96 μmol/L（-43.9%），与ILLUMINATE-C试验中-42.2%的降幅相似。然而，患者治疗起始时的血浆草酸水平超过试验患者的基线水平，这可能解释了本病例中草酸水平净降幅不足的原因。

肝移植后改善： 肝移植后一天，血浆草酸水平降至70 μmol/L，六周后进一步降至61 μmol/L。这种突然下降表明鲁马西兰治疗与不完全生化反应相关，因为系统性草酸盐沉积的动员等其他因素不太可能解释这种急剧变化。

肾移植后结局： 肾移植两个月后，血浆草酸水平降至24.2 μmol/L，eGFR为63 ml/min/1.73m2。肾移植一年后，血浆草酸水平稳定在21.0 μmol/L，eGFR为58 ml/min/1.73m2，移植物功能稳定。尽管血浆草酸仍高于正常范围（<6.8 μmol/L），尿草酸排泄仍升高，这反映了系统性草酸盐沉积的持续动员，而非持续过度的内源性草酸生成。

五、讨论与结论

该病例表明，鲁马西兰治疗可能并非对所有患者都足够，并突出了在CKD 5-5D期患者中评估治疗疗效的困难。患者对鲁马西兰的反应与ILLUMINATE-C试验结果相当，但起始时较高的血浆草酸水平可能导致净降幅不足。鲁马西兰治疗期间乙醇酸水平较高，表明对乙醛酸合成有充分抑制，但肝移植后血浆乙醇酸迅速下降，提示鲁马西兰与不完全生化反应相关。潜在原因包括透析患者药代动力学改变导致剂量不足、GO阻断不完全或来自非乙醇酸来源的草酸持续生成。与肝移植不同，鲁马西兰不恢复乙醛酸本身的解毒功能，仅减少乙醇酸合成乙醛酸，从而减少内源性草酸生成的底物，而其他来源产生草酸的途径未被改变。

研究结论认为，对于部分对鲁马西兰反应不完全的肾衰竭PH1患者，鲁马西兰仍可能有益，可作为肝移植的桥接治疗，在早期阶段最大限度地减少系统性草酸盐沉积。即使进一步强化透析方案，该患者也可能无法达到仅进行肾移植所需的血浆草酸阈值。需要进一步研究阐明不完全患者反应的机制，包括相当比例患者中持续存在的高草酸尿症。需要准确的生物标志物来绘制RNAi治疗后的动态代谢变化，这可能有助于识别可从替代RNAi治疗或临时联合治疗方案中获益的患者，例如nedosiran（一种阻断乳酸脱氢酶A（LDH-A）从而阻断乙醛酸向草酸转化的RNAi药物）在鲁马西兰治疗的肾衰竭PH1患者中的附加效应。