《Kidney Medicine》：Epidemiological, Burden of Disease and Management of Immunoglobulin A Nephropathy in Spain: A Systematic Literature Review
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理由与目标：实施免疫球蛋白A肾病（IgAN）临床指南并整合新兴疗法，需要了解当地流行病学和临床实践。研究人员旨在综述西班牙 IgAN 的流行病学、临床特征、治疗模式和生物标志物证据。
研究设计：对西班牙背景下 IgAN 的流行病学、危险因素、合并症、治疗和生物
理由与目标：实施免疫球蛋白A肾病（IgAN）临床指南并整合新兴疗法，需要了解当地流行病学和临床实践。研究人员旨在综述西班牙 IgAN 的流行病学、临床特征、治疗模式和生物标志物证据。
研究设计：对西班牙背景下 IgAN 的流行病学、危险因素、合并症、治疗和生物标志物研究进行系统综述。
场景与研究人群：诊断为 IgAN 的西班牙人群。
检索策略与来源：研究人员检索 PubMed、Embase 和 CENTRAL 中 2015 年至 2024 年发表的文献，并辅以灰色文献检索（科学协会、会议网站和 Google）。
数据提取：对标题和摘要以及全文进行双人独立筛选。分歧通过共识或第三位评价员解决。数据使用标准化表格提取。
分析方法：使用标准化清单评估偏倚风险，并使用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法评估总体证据质量。
结果：纳入 58 篇出版物。流行病学数据有限，可能低估疾病负担。一项研究报告总体患病率（1.14 例/10,000 居民），四项研究报告发病率，主要来自西班牙肾小球肾炎登记处。诊断基于肾活检，IgAN 是最常见的肾小球肾炎。死亡率和肾脏生存率因年龄和合并症而异，老年患者结局更差。关键危险因素包括蛋白尿升高和肾小球滤过率（GFR）降低。肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）是最常用的初始治疗（63%-89%），其次是异质性糖皮质激素和免疫抑制剂方案。
局限性：研究设计异质性、儿童和区域证据有限、方法学质量多变。
结论：西班牙 IgAN 证据仍有限。可治疗合并症常见。未满足需求包括更全面的流行病学数据、治疗方法的标准化以及与已发表指南一致的药物纳入。
论文解读：西班牙免疫球蛋白A肾病（IgAN）流行病学、疾病负担与管理。该文作者为 Luis F. Quintana|Marian Goicoechea|Alberto Ortiz|Elisenda Pomares Mallol|Javier Rubio Bey|Clarissa Sancho Esta?a。
研究背景方面，IgAN 是一种自身免疫性疾病，特征为半乳糖缺陷型免疫球蛋白A（Gd-IgA）在系膜沉积。血清半乳糖缺陷型免疫球蛋白A
1（Gd-IgA
1）增加可诱导自身抗体和免疫复合物形成，导致补体介导的炎症和肾损伤，并可导致高血压、蛋白尿、血尿和肾功能下降。IgAN 是全球最常见的原发性肾小球疾病，可导致慢性肾脏病（CKD），并具有进展为肾衰竭的高风险。CKD 和肾衰竭均与显著发病率和死亡率相关，强调早期诊断和有效管理的重要性。2025 年肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）IgAN 和 IgA 血管炎指南提出，治疗目标是减缓肾小球滤过率（GFR）下降至低于 1 mL/min/年；但蛋白尿仍是唯一经过验证的早期生物标志物，目标为低于 0.5 g/天，理想为低于 0.3 g/天。更新治疗算法聚焦两个并行策略：管理 IgAN 特异性肾单位丢失驱动因素和处理肾单位丢失的一般反应。除临床获益外，降低蛋白尿对医疗资源利用和成本有显著影响。在西班牙，IgAN 患者蛋白尿≥1 g/天的年医疗费用超过蛋白尿<1 g/天者两倍以上（每患者 �5,236 对 �2,449），主要由门诊和急诊就诊增加驱动。医疗成本也随 CKD 进展显著增加。对于 IgAN 患者，肾衰竭年成本比 CKD G1 高十二倍以上（每患者 �56,858 对 �4,449），反映肾脏替代治疗（KRT）需求。西班牙缺乏全面且最新的疾病临床负担证据，因此研究人员开展本系统综述，以综述现有文献并收集西班牙人群 IgAN 流行病学、临床特征、治疗模式和生物标志物证据。研究人员遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020，开展 2015 年至 2024 年系统综述，并在 PROSPERO 注册（CRD420251000824）。共纳入 58 篇出版物，结论是西班牙 IgAN 证据仍有限，可治疗合并症常见，未满足需求包括更全面流行病学数据、治疗标准化和纳入与已发表指南一致的药物。
为开展研究，研究人员主要采用的关键技术方法包括：系统检索 MEDLINE/PubMed、Embase 和 CENTRAL-Cochrane，检索 2015 年 1 月 1 日至 2024 年 12 月 31 日英文和/或西班牙文文献；补充灰色文献检索，来源包括 Sociedad Espa?ola de Nefrología、西班牙肾脏病学会肾小球疾病研究组（GLOSEN）、世界肾脏病大会、国际足细胞会议与国际肾小球疾病学会会议、美国肾脏病学会、欧洲肾脏协会和 Google，并追溯参考文献。样本队列来源为西班牙 IgAN 人群，主要涉及 National kidney biopsy Registry、Spanish Registry of Glomerulonephritis、肾移植受者等。两位独立评审筛选标题摘要和全文，分歧通过共识或第三评审解决；数据用标准化 Excel 表格提取；偏倚风险采用 LATITUDES Network 推荐清单，总体证据质量采用 GRADE。
研究结果如下。流行病学（Epidemiology）：十篇出版物报告 IgAN 患病率。一项研究报告总体点患病率为 1.14 例/10,000 居民，来源为 National kidney biopsy Registry。原生肾活检中患病率为 9.0%至 15.5%，并随时间保持稳定。在<15 岁患者中，IgAN 占肾活检的 21.1%；成人中，根据 Spanish Registry of glomerulonephritis，患病率从>80 岁患者的 5.5%至 15-65 岁患者的 16.8%。在≥65 岁患者中，原生肾活检患病率从 1990-1995 年的 1.8%增至 2011-2015 年的 5.2%。在肾移植中，患病率因研究、地区和时间显著变化，从 Andalusia（2011-2015）的 1.6%至 Catalonia（2007-2013）的 12.0%。五篇出版物报告发病率，总体普通人群发病率为 0.34 至 0.84 例/100,000 居民-年，儿童人群约低 10 倍（0.03 例/100,000 居民-年）。五篇出版物报告 IgAN 相关死亡率，死亡率随活检时年龄增加，并因合并症变化。≥65 岁患者 2 年死亡率为 20%，≥72 岁患者 38 个月升至 49%。最高死亡率见于伴细胞外增生患者（1 年 23.5%）。三篇出版物报告生存结局，肾脏生存（即进展为肾衰竭）估计为活检后 6 年 90%。5 年肾脏生存随时间改善（1994-2002 年 88%至 2010-2018 年 96%），8 年生存保持稳定（76%至 77%）。总体生存较低见于急性肾损伤（AKI）和细胞外增生（新月体形成）患者（第 1 年 50%，第 2 年 25%，第 5 年 12.5%）。IgAN 主要通过肾活检诊断，并且仍是最常见肾小球肾炎。根据 Spanish Glomerulonephritis Registry，其约占肾活检诊断肾小球肾炎的四分之一（26%），该比例随时间稳定。在此背景下，IgAN 占所有活检证实肾脏疾病的 14.6%，相比之下膜性肾病为 9.9%、狼疮肾炎为 8.7%、局灶节段性肾小球硬化为 8.0%。在持续性蛋白尿≥1 g/天、尽管接受免疫抑制治疗、RASi 和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的患者中，IgAN 占高达 39%；在恶性高血压患者中占 70%；但在儿童肾小球肾病中仅占 10%。在原发性肾小球肾炎中，IgAN 占未调整 KRT 肾衰竭病例的 21%，在开始腹膜透析患者中比例略低（18.2%）。
临床特征（Clinical characteristics）方面。进展风险因素（Risk factors for IgAN progression）：最常见独立风险因素为较高蛋白尿和较低 GFR。每额外增加 1 g/天蛋白尿，IgAN 进展风险翻倍；而 GFR 每增加 1 mL/min/1.73 m
2，风险降低 7%。蛋白尿>2.0 g/天与肾衰竭风险近 3 倍增加相关，时间平均蛋白尿也观察到类似关联。具体而言，每额外增加 1 g/天蛋白尿使肾衰竭风险增加 1.32 至 4.88 倍。其他研究使用对数蛋白尿尺度报告肾衰竭风险增加高达 11 倍。相反，一些研究未发现蛋白尿增加与肾脏生存之间统计学显著关联。活检时较高 GFR 一致与肾衰竭风险降低相关（3%至 31%）。血尿、新月体（“C”）和间质纤维化及肾小管萎缩（“T”）也是 CKD 进展的重要风险因素。每单位血尿（RBC/hpf）增加与肾衰竭风险高达 4 倍相关。然而，肉眼血尿与肾衰竭无显著关联。较高蛋白尿、GFR 和血尿水平也与 C4d 系膜沉积相关。肾活检中较高“C”评分（C1/C2）和“T”评分（T1/T2）分别与 CKD 进展风险增加 2.1 至 4.4 倍和 1.9 至 4.9 倍相关。肾活检中淋巴管密度增加（≥8/mm
2）是进展至肾衰竭的风险因素。其他进展至肾衰竭风险因素中，年龄较大在各研究中显示不一致效应，血压结果可变。若干生物标志物（Gd-IgA
1、C4d 沉积、尿表皮生长因子[EGF]、单核细胞趋化蛋白-1[MCP-1]和血浆因子H相关蛋白1[FHR-1]水平）与 CKD 进展或纤维化相关。补体因子H相关蛋白（CFHR）3-CFHR1 基因缺失与保护作用相关，尤其在西班牙人群中。
CKD 严重度、AKI 和合并症（CKD severity, AKI and comorbidities）：二十二篇出版物报告 IgAN 患者 CKD 严重度、AKI 和合并症。CKD G3-G5 患病率为 43.8%。在肉眼血尿相关 AKI 患者中，CKD G3-G5 患病率范围为 36.1%至 47.1%，取决于免疫抑制治疗状态；恶性高血压中较低（15%）。CKD G3-G5 患病率随年龄增加，从≤16 岁患者的 12.4%至≥65 岁患者的 88.1%，并随时间从 1994-1997 年的 49.3%增至 2010-2013 年的 62.1%。肾衰竭患病率变化显著（5.8%至 53%），取决于患者特征，并随年龄增加，从≤16 岁患者的 1.9%至≥65 岁患者的 28.7%，从<65 岁患者的 5.9%至≥65 岁患者的 23%。最高 CKD G3-G5 患病率见于淋巴管密度≥8/mm
2患者（53%）以及高蛋白尿和持续血尿患者（52.4%）。进展至肾衰竭导致 KRT 需求。在老年患者（≥65 岁）中，9%在诊断时需要 KRT，24 个月后为 26%。AKI 和新月体患者中比例更高（37%），肉眼血尿相关 AKI（35.2%）、肾病综合征（33%）或无症状尿异常（29%）也较高。接受免疫抑制治疗的患者 KRT 率高于保守管理患者。在细胞外增生患者中，诊断时需要 KRT 者为 5%，12 个月后为 23.5%。血尿相关 AKI 中，40%接受急性透析，26.3%接受慢性透析。总体而言，29.1%的 IgAN 患者接受肾移植，恶性高血压患者中升至 46%。在肾移植受者中，17.1%需要再次移植，IgAN 复发者（42.9%）和接受 thymoglobulin 治疗者（20.0%）比例更高。AKI 常见，其发生率随年龄增加，从≤16 岁患者的 13.1%至老年患者（1994-2013）的 43.2%，并随时间达到峰值 25.2%（2010-2013）。其他合并症如糖尿病（35%）和肥胖（39.06%）也有报告。
治疗特征（Treatments characteristics）：二十三篇出版物报告西班牙 IgAN 患者治疗数据。识别出三大治疗类别：RASi、糖皮质激素和其他免疫抑制治疗、以及新兴治疗。指南推荐基于 RASi 的优化支持治疗，对有进展风险患者加用 SGLT2i、sparsentan 或靶向释放 budesonide，并在选定病例中使用全身糖皮质激素。然而，本综述识别的治疗既反映指南推荐治疗，也包括来自小病例系列的实验性或非标准方案，不应解释为标准治疗。RASi 使用持续，报告使用率为 63%至 89%。在肾移植受者中，复发后常加用或加强 RASi，病例报告支持其在复杂表现中使用。糖皮质激素和其他免疫抑制剂也常见，但药物选择、剂量和持续时间变异显著。Prednisone 是最常用皮质类固醇，单用或联合使用。肠溶 budesonide 在原生肾和移植肾中作为替代方案被评估。病例报告描述在严重或非典型表现中使用类固醇冲击和联合免疫抑制。免疫抑制剂包括霉酚酸酯（MMF）、azathioprine 和 cyclophosphamide，根据疾病严重度和组织学发现使用。Rituximab 用于选定临床恶化或对糖皮质激素反应差的患者，尤其严重或难治性疾病。在肾移植受者中，复杂方案包括 basiliximab、thymoglobulin，以及 tacrolimus、MMF 和类固醇维持治疗。Cyclophosphamide 和序贯免疫抑制策略在高风险患者中有报告。新兴治疗在难治或高风险患者中探索。报告反应率因研究而异。基于糖皮质激素方案显示蛋白尿降低和肾功能稳定，但在≥50 岁伴血尿相关 AKI 的 IgAN 患者中，免疫抑制治疗未改善不良预后，并与严重并发症相关。移植场景中，复发后加强免疫抑制，对移植物生存影响可变。治疗相关并发症报告不一致，免疫抑制治疗中报告感染、血细胞减少和病毒再激活。
生物标志物（Biomarkers）：九篇出版物报告西班牙 IgAN 患者生物标志物数据。组织学标志物包括 IgA 和 C4d；血清标志物包括 Gd-IgA
1、因子H（FH）和 FHR（FHR1-5）；遗传标志物包括 CFHR。CFHR3-CFHR1 基因缺失为保护因素。C4d 是最一致研究的组织学生物标志物。系膜 C4d 沉积与较高蛋白尿、更频繁肾炎发作和更快 GFR 下降相关，即使在诊断时肾功能保留患者中也是如此。特定 IgA
1 糖型（TV-IgA
1 和 ConA-IgA
1）也与 C4d 阳性和更严重组织学病变相关。若干非侵入性尿液生物标志物显示预后价值。白细胞介素-6 和 MCP-1 独立与间质纤维化和肾小球硬化相关，而 EGF 与 GFR 正相关。尿液补体相关标志物（C4d 和甘露糖结合凝集素）与系膜沉积和间质损伤相关。持续性低补体血症和 C4d/C3 沉积也在西班牙遗传性 FH 缺陷患者中报告，说明补体失调。在血清生物标志物中，FHR-1 水平升高和 FHR-1/FH 比率与疾病进展相关，尤其合并肾 C4d 阳性时。血清 Gd-IgA
1 在一项研究中与进展至肾衰竭相关，但在其他研究中单独诊断价值有限。非经典单核细胞上 CD89 表达在肾功能更差和更严重组织学患者中降低，并伴促炎免疫特征。血清 A 增殖诱导配体（APRIL）可预测移植后 IgAN 复发，但不预测原生疾病进展。关于诊断性能，Gd-IgA
1 区分能力有限（AUC 0.625），敏感性中等（75.5%），但特异性低（54.1%）。C4d 阳性在单变量分析与疾病进展相关，但在多变量分析中不一致。FHR-1 水平升高也在疾病进展患者中观察到，并独立与肾脏结局相关，尽管其他肾脏疾病也报告类似增加。总体而言，这些生物标志物仍处于研究阶段，不推荐常规临床使用。
质量评估与偏倚风险（Quality Assessment and Risk of Bias）：研究在低和中等偏倚风险之间分布相似（各 43.1%），13.8%被分类为高偏倚风险。大多数研究（78.9%）被分类为低质量证据，19.3%为极低质量，1.8%为中等质量。
讨论部分总结：本系统综述提供了西班牙 IgAN 流行病学、临床特征和治疗模式证据。尽管 2022 年至 2024 年发表增加超过 43.9%，可用证据仍异质。总体患病率和发病率数据有限，主要来自 Spanish Registry of Glomerulonephritis。自愿参与和数据质量可变可能导致低估和代表性有限，尤其儿童人群。患病率估计主要基于活检确诊，引入选择偏倚，可能低估未活检的轻度或无症状病例。加强登记覆盖和标准化数据收集可改善国家流行病学估计。近期基于模型的分析估计患病率为 2.4 例/10,000，基于 1994-1999 年活检率；其他国家的推断提示高达 3.3 至 3.4 例/10,000。IgAN 仍是最常见肾小球肾炎，但比例因患者亚组变化，在恶性高血压和优化治疗下持续蛋白尿患者中更高，在儿童人群中更低。全球范围内，IgAN 在原发性肾小球肾炎中的患病率从 5%至 38%不等，日本和中国高达 50%，很大程度上反映种族、医疗可及性和诊断实践差异。肾活检实践变异是 IgAN 流行病学的主要决定因素，因为活检率差异直接影响病例检测，并可能导致认识不足和疾病负担低估。由于肾活检仍是诊断金标准，其侵入性和有限可及性可能导致漏诊和延迟诊断。西班牙 1994 年至 2013 年约进行 21,000 例原生肾活检，2014 年至 2019 年额外进行 5,714 例，到 2019 年累计约 27,000 例。基于报告活动和 2019 年西班牙人口，估计年肾活检率约为 0.22 例/10,000 人群。然而，可用肾活检数据仅覆盖至 2019 年。COVID-19 大流行期间西班牙肾活检活动减少，与多数欧洲国家报告一致。保持登记活跃对于继续产生支持临床实践和研究的数据至关重要。近年来，若干非侵入性血清和尿液生物标志物被提出作为疾病进展指标，但尚未验证用于临床。蛋白尿、GFR 和血尿是最常见 IgAN 进展风险因素。基线白蛋白尿升高（0.3-1.0 g/g）也被识别为 CKD 进展独立预测因子。然而，蛋白尿仍是唯一经过验证的早期替代标志物，用于临床决策，并且仍是主要用于风险分层和治疗监测的参数。其早期检测和持续降低仍是 IgAN 关键治疗目标。CKD G3-G5 是最常报告的合并症，突出需要有效药物和支持策略预防 CKD 进展。该发现尤其相关，因为需要 KRT 的晚期 CKD 经济负担因合并症进一步增加，导致医疗系统高直接医疗成本。然而，评估经济负担不是本综述目标，需要进一步专门研究。识别的治疗模式大体符合当前 IgAN 指南，指南推荐基于 RASi 的优化支持治疗，对有进展风险患者加用 SGLT2i、sparsentan 或靶向释放 budesonide，并在选定病例中使用全身糖皮质激素。然而，本综述识别的治疗既反映指南推荐治疗，也包括来自小病例系列的实验性或非标准方案，不应解释为标准治疗。尽管许多这些疗法未在西班牙专门获批用于 IgAN，且缺乏强西班牙证据。近期获批疗法如 sparsentan 和靶向释放 budesonide，以及 SGLT2i 的数据有限，患者反应和治疗相关并发症数据也稀缺。这些空白突出需要真实世界证据和纳入与已发表指南一致的治疗。本研究是首个聚焦西班牙 IgAN 的系统综述，但也存在局限。第一，纳入研究因人群特征、研究设计和测量单位差异而存在异质性，限制发现的可比性和综合。第二，叙述性综述包括不同场景数据，但因其由西班牙专家进行而纳入。第三，儿童人群证据有限。最后，纳入研究中三分之一为叙述性综述和病例报告，因研究设计和有限样本量可能增加偏倚风险并限制结论稳健性。然而，仅八篇研究被分类为高偏倚风险。事后分析排除这些研究未改变主要结论，纳入它们是为了提供可用文献最全面概述。
研究结论翻译：总之，本系统综述总结了西班牙 IgAN 的可用证据。缺乏标准化国家登记限制了流行病学数据的代表性和准确性，更广泛使用肾活检可改善疾病识别和流行病学估计。尽管 RASi 仍是标准治疗，治疗异质性持续，尤其在接受免疫抑制治疗的患者中，这强调需要更大程度遵守基于指南的治疗算法以减少临床实践变异。这些发现突出需要全面患者登记、改进诊断策略以及更靶向和有效的治疗，尤其对伴有合并症的患者。
