《The Lancet Haematology》：Incidence of clinically diagnosed infections in children with sickle cell anaemia treated with oral hydroxyurea in Angola, DR Congo, Kenya, and Uganda: a retrospective cohort study from the REACH trial
编辑推荐：
背景：羟基脲（hydroxyurea）广泛用于镰状细胞贫血（sickle cell anaemia, SCA）一线治疗；其治疗剂量下的轻度骨髓抑制（myelosuppression）效应引发担忧，即羟基脲可能通过减少循环中性粒细胞（neutrophil）而增加
背景：羟基脲（hydroxyurea）广泛用于镰状细胞贫血（sickle cell anaemia, SCA）一线治疗；其治疗剂量下的轻度骨髓抑制（myelosuppression）效应引发担忧，即羟基脲可能通过减少循环中性粒细胞（neutrophil）而增加感染风险。研究人员在REACH（Realizing Effectiveness Across Continents with Hydroxyurea）试验中，分析安哥拉、刚果（金）、肯尼亚、乌干达四国儿童SCA受试者筛查期与固定剂量、剂量递增、最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）阶段的临床诊断感染发生情况。方法：REACH为1/2期、开放标签、多中心治疗试验；2个月筛查后口服固定剂量羟基脲6个月，再递增至MTD。本研究纳入1–10岁、完成筛查并开始固定剂量治疗的儿童，按可能病原学（疟疾/非疟疾）、解剖部位、严重程度归类临床诊断感染，以每100人年观察（person-years of observation, PYO）计算发生率，并用广义估计方程（generalised estimating equation, GEE）拟泊松模型估算相对于筛查期的校正发生率比（incidence rate ratio, IRR）。结果：606名儿童开始治疗，5638 PYO中发生5493次感染，总发生率97.4/100 PYO。非疟疾感染自筛查期至固定剂量期下降（校正IRR 0.81 [95% CI 0.67–0.98]），至MTD期进一步下降（0.51 [0.43–0.61]; p<0.0001）。上呼吸道感染（upper respiratory tract infection, URTI）、下呼吸道感染（lower respiratory tract infection, LRTI）、细菌性皮肤或指甲感染、非特异性感染综合征及≥3级感染的校正IRR均随剂量阶段下降。解释：在大型REACH队列中，撒哈拉以南非洲SCA儿童在羟基脲治疗期感染发生率或严重度未增加；即使使用MTD，羟基脲也未使SCA儿童感染致病或死亡风险升高。资助：美国国立心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI）。
研究背景方面，镰状细胞贫血是人类最常见且严重的遗传性血液病，多数患儿生于撒哈拉以南非洲。该类患儿因功能性无脾、调理吞噬活性下降、特异性抗体滴度低及病原体清除能力差，存在先天与适应性免疫缺陷，细菌感染长期被认定为发病与早死主因，病毒感染也可诱发血管闭塞危象。羟基脲被高收入国家推荐用于SCA治疗，其核心治疗效应之一是骨髓抑制，即降低骨髓粒细胞生成从而减少循环中性粒细胞（absolute neutrophil count, ANC）。研究人员与政策制订者担忧，在感染负担高、疫苗与医疗服务可及性历史上较低的地区，羟基脲的骨髓抑制会在既有免疫缺陷上叠加中性粒细胞减少，进一步提高感染或严重感染风险。此前少数非洲外随机对照试验与开放标签试验未显示感染显著增加，但证据量少、报告不一致；因此需要在非洲多国大型队列中系统评估羟基脲治疗各阶段临床诊断感染的类型、发生率与严重程度。
研究人员开展的研究为REACH试验框架下的国际回顾性队列分析。REACH本身为1/2期、开放标签、多中心羟基脲治疗试验，在安哥拉罗安达、刚果（金）金沙萨、肯尼亚基利菲、乌干达姆巴莱四家医院招募1–10岁、体重至少10 kg的SCA儿童。流程为2个月筛查期，随后固定剂量口服羟基脲约17.5 mg/kg/天共6个月，再用约18个月递增至个体化MTD，之后维持并根据体重增长与ANC目标优化剂量。本次分析以开始固定剂量治疗者为主队列，数据截点为2026年1月28日，主要结局为按治疗阶段分层的临床诊断感染发生率，并用GEE拟泊松模型比较筛查期与后续治疗期IRR，调整年龄、性别、中心、体重身高校正Z分数与胎儿血红蛋白（fetal haemoglobin, HbF）比值。
关键技术方法可概括为：第一，基于REACH四国四中心、606名开始固定剂量治疗SCA儿童的前瞻性随访队列，累计5638 PYO；第二，将感染按解剖部位、可能病原学分为疟疾与非疟疾，再按CTCAE分为不良事件与严重不良事件；第三，以随访人年作偏移，用GEE拟泊松家族与自回归结构处理同一受试者重复观测的过离散；第四，估算筛查期对照固定剂量、剂量递增、MTD三阶段的校正IRR，并以负二项混合模型作敏感性分析；第五，对入组前已脾切除者与治疗中脾切除者前后感染率作配对GEE分析。
研究结果部分，引言说明SCA感染背景与羟基脲骨髓抑制矛盾，提出本分析聚焦非疟疾感染以明确危害。方法学已述于上。Results中，总体结果显示5638 PYO发生5493次感染，治疗期71.7/100 PYO为非疟疾感染，上呼吸道感染占非疟疾感染46.1%，非特异性感染综合征占26.0%；感染总发生率随羟基脲阶段推进下降。年龄分层结果显示，非疟疾感染发生率从小于5岁121.8/100 PYO降至5–9岁78.2/100 PYO、10岁及以上62.5/100 PYO，p<0.0001；疟疾感染年龄间差异不显著。剂量阶段结果显示，非疟疾感染固定剂量期IRR 0.81、剂量递增期0.61、MTD期0.51；LRTI、URTI、细菌性皮肤感染、非特异性感染综合征及≥3级感染均随阶段下降，MTD期≥3级感染IRR 0.48。脾切除状态结果显示，治疗中脾切除前与后配对分析显示非疟疾感染模型IRR 0.61，LRTI与undefined非特异性感染综合征下降显著，疟疾感染无变化。少见感染结果显示，水痘35例多为2级，细小病毒B19 11例、腮腺炎8例、结核3例、输血获得性HIV 2例，均未因感染常规停羟基脲；COVID-19期间上下呼吸道感染未异常升高。
讨论部分指出，未治疗SCA儿童侵袭性细菌感染背景风险很高，而本大型前瞻性队列未见羟基脲治疗期总体、各类、重度或致死性感染增加。可能机制为羟基脲上调HbF、减轻红细胞聚合与慢性炎症、改善肺肠皮屏障、保护或恢复脾功能，并通过核糖核苷酸还原酶抑制产生抗疟作用。脾切除后感染未升也支持羟基脲非免疫抑制性危害。局限性包括无安慰剂对照、感染多临床诊断、未控制营养状态、疟疾预防方案跨国不一致。意义在于为WHO指南研究缺口提供证据，支持撒哈拉以南非洲广泛启动并递增羟基脲至MTD。
结论部分翻译为：研究人员调查了REACH试验大队列中SCA儿童疟疾与非疟疾临床诊断感染的发生率与严重程度，分析超过5500 PYO羟基脲暴露数据；未发现治疗期总体感染或任一特定感染类型发生率升高，也未发现幼龄或高剂量期总体感染、尤其重度或致死性感染发生率升高。未治疗SCA患儿严重与侵袭性细菌感染背景风险高；本结果强有力表明，即便以MTD给药，羟基脲也不会使SCA儿童因感染患病或死亡的风险上升。羟基脲益处在MTD下支持更广泛全球使用，应被认真考虑用于撒哈拉以南非洲所有SCA儿童。
Thomas N Williams、Luke R Smart、George Tomlinson、Brígida Santos、Léon Tshilolo、Peter Olupot-Olupot、Banu Aygun、Susan E Stuber、Adam Lane、Teresa Latham、Russell E Ware所报告工作发表于《The Lancet Haematology》，其分析显示ANC目标由2.0–4.0×109 cells/L修订为2.0–3.0×109 cells/L，停药仅当ANC<1.0×109 cells/L，当前MTD约30 mg/kg/天；HbF比值为HbF/(HbF+HbS)。这些发现为低中收入高感染负担地区SCA管理提供了直接证据。
