《The Lancet Healthy Longevity》：Effect of pre-existing dementia on cancer-specific and all-cause mortality in patients with cancer in Denmark: a population-based cohort study
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背景：随着全球人口老龄化，癌症和痴呆的患病率持续增加。研究人员旨在评估既存痴呆（pre-existing dementia）对癌症诊断个体癌症特异性死亡率（cancer-specific mortality）和全因死亡率（all-cause mortality
背景：随着全球人口老龄化，癌症和痴呆的患病率持续增加。研究人员旨在评估既存痴呆（pre-existing dementia）对癌症诊断个体癌症特异性死亡率（cancer-specific mortality）和全因死亡率（all-cause mortality）的影响。方法：研究人员利用丹麦健康与行政登记数据，开展了一项基于人群的匹配队列研究（population-based matched cohort study）。纳入1995年1月1日至2022年12月31日在丹麦诊断的所有癌症个体，并识别其癌症诊断前记录的痴呆诊断。排除标准包括无效公民个人登记号、癌症诊断前无丹麦地址，或在死亡或移民后记录癌症诊断。无合并痴呆的癌症患者从队列中有放回随机选择，并按癌症部位、年龄、性别和日历时期以5:1比例匹配至合并痴呆的癌症患者。研究人员估计5年死亡风险、风险差异（risk differences, RDs）和多变量校正风险比（hazard ratios, HRs）及其95% CI，以评估合并痴呆与癌症特异性死亡和全因死亡之间的关联，总体及关键患者和癌症特征分层。发现：研究人员识别出17 425例合并痴呆的癌症患者和86 823例无合并痴呆的癌症患者。合并痴呆的癌症患者5年癌症特异性死亡率为44·0%（95% CI 43·2–44·7），无合并痴呆者为39·4%（39·1–39·8）（RD 4·5%，95% CI 3·7–5·4），并存在额外的5年全因死亡（22·2%，21·5–22·9）。与痴呆相关的超额癌症特异性死亡率在结肠癌（RD 13·8%，95% CI 10·8–16·7）、直肠癌（RD 14·8%，95% CI 10.3–19.2）和乳腺癌（RD 8·9%，95% CI 6·3–11·5）患者中最高。将合并痴呆的癌症患者与单纯癌症患者比较，发现合并痴呆的癌症患者具有更高的癌症特异性死亡率（多变量校正HR 1·28，95% CI 1·24–1·31）和全因死亡率（2·03，1·98–2·07）。解释：合并痴呆的癌症个体中，癌症特异性死亡率和全因死亡率均升高。随着治疗持续改善癌症和痴呆患者的生存结局，应制定针对痴呆患者的癌症筛查和治疗临床指南。资助：National Institutes of Health、Aarhus University。
研究背景：全球人口老龄化使癌症和痴呆的患病率不断上升。癌症是全球发病和死亡的重要原因，约33%的男性和27%的女性在70岁前发生癌症。老龄化也增加其他慢性病的发病和患病，导致癌症诊断时合并症增多。多病共存（multimorbidity，指个体存在两种或以上慢性病）与残疾负担增加、功能状态低下、不良药物事件风险和死亡风险升高相关。慢性病还可能影响治疗决策、癌症治疗反应、治疗和疾病并发症风险，并增加癌症诊断相关死亡风险。然而，几乎所有癌症特异性指南未考虑癌症与其他慢性病之间的复杂交互。既往证据显示，痴呆个体较少接受治愈性癌症治疗，更多接受姑息性治疗，诊断后死亡率较高；但既有证据受限于单国理赔数据库、癌种多样性有限、无法按痴呆亚型分解、随访期短以及缺乏竞争风险方法。因此，研究人员利用丹麦全国登记数据开展基于人群的匹配队列研究，以评估合并痴呆对癌症患者癌症特异性死亡和全因死亡的影响。该论文发表在《The Lancet Healthy Longevity》。重要意义在于，研究结果为制定明确考虑合并痴呆的临床指南提供证据基础，帮助临床医生、照护者和家庭成员进行共同治疗决策。
关键技术方法：研究人员采用基于丹麦全国健康与行政登记系统的基于人群匹配队列研究（population-based matched cohort study）。样本队列来源包括Danish Cancer Registry（DCR）、Danish National Patient Registry（DNPR）、Danish Psychiatric Central Research Register（DPCRR）、Danish National Prescription Registry（NPR）、Danish Civil Registration System（DCRS）和Danish Register of Causes of Death。纳入1995年1月1日至2022年12月31日首次诊断实体癌、非黑色素瘤皮肤癌（non-melanoma skin cancer, NMSC）、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或白血病者，排除无效公民个人登记号、癌症诊断前无丹麦地址、死亡或移民后记录癌症诊断者。识别癌症诊断前医院诊断的痴呆。将无合并痴呆的癌症患者按癌症部位、年龄、性别和诊断日历时期以5:1匹配至合并痴呆的癌症患者。使用Aalen–Johansen估计、Kaplan–Meier法、Fine-Gray亚分布风险模型和Cox比例风险回归计算5年死亡风险、风险差异（RD）、多变量校正风险比（HR）及95% CI，分析使用SAS version 9.4。
研究结果：
队列特征：通过丹麦全国登记数据，1995—2022年共识别996 689例癌症个体，排除后得到17 425例合并痴呆的癌症患者和86 823例无合并痴呆的匹配癌症患者。合并痴呆者中，Alzheimer’s disease为7773例（44·6%），其他痴呆类型为9652例（55·4%）；中位年龄80岁，女性9081例（52·1%），2010年后诊断9811例（56·3%），Charlson Comorbidity Index（CCI，查尔森合并症指数）为0者6964例（40·0%）。合并痴呆者中位随访1·2年，无合并痴呆者中位随访2·4年。无合并痴呆的癌症患者中，5150例（5·9%）随访期间发生痴呆。随访期间，合并痴呆者死亡14 922例（85·7%），无合并痴呆者死亡61 966例（71·4%）。
癌症特异性死亡率：通过Aalen–Johansen竞争风险方法，合并痴呆的癌症患者5年癌症特异性死亡率为44·0%（95% CI 43·2–44·7），无合并痴呆者为39·4%（39·1–39·8），风险差异为4·5%（3·7–5·4）。按痴呆类型，Alzheimer’s disease合并癌症者5年癌症特异性死亡率为37·9%（36·8–39·0），无合并痴呆者为35·2%（34·7–35·7），RD为2·7%（1·5–4·0）；其他痴呆类型为48·8%（47·7–49·8）对42·8%（42·3–43·2），RD为6·0%（4·9–7·1）。排除NMSC后，Alzheimer’s disease合并癌症者为57·3%（55·8–58·7）对51·7%（51·1–52·4），RD为5·6%（4·0–7·1）；其他痴呆类型为62·9%（61·8–64·0）对55·2%（54·6–55·7），RD为7·7%（6·5–9·0）。按癌种，超额癌症特异性死亡率最高见于结肠癌（RD 13·8%，10·8–16·7）、直肠癌（14·8%，10·3–19·2）和乳腺癌（8·9%，6·3–11·5）；NMSC为?0·8%（?1·5至?0·1），淋巴结转移或未明癌为?0·9%（?4·4至2·5）。按分期，局部癌症为18·7%对16·3%，RD为2·4%（1·5–3·4）；区域癌症为66·0%对54·7%，RD为11·2%（8·7–13·7）；远处转移为84·6%对85·4%，RD为?0·8%（?2·4至0·8）。CCI=0者RD为4·9%（3·6–6·2），并随CCI升高而单调下降。按诊断年份，合并痴呆者5年癌症特异性死亡率从1995—1999年的54·3%（51·7–56·9）降至2015—2019年的38·2%（36·6–39·7），无合并痴呆者从49·8%降至32·7%。
多变量校正关联：通过Fine-Gray亚分布风险模型和Cox比例风险回归，合并痴呆的癌症患者癌症特异性死亡风险高于无合并痴呆者，多变量校正HR为1·28（95% CI 1·24–1·31）。该关联因痴呆类型而异：Alzheimer’s disease为HR 1·15（1·11–1·20），其他痴呆/全因痴呆为1·36（1·32–1·41）。癌种异质性存在：血液系统恶性肿瘤合并痴呆者HR为1·14（1·02–1·27）；NMSC合并痴呆者癌症特异性死亡低于单纯NMSC者，HR为0·64（0·57–0·71）。按分期，局部疾病HR为1·10（1·04–1·17），区域疾病为1·43（1·33–1·54），远处转移为1·17（1·11–1·25），未知播散为1·18（1·13–1·24）。性别与诊断日历时期关联相似。年龄小于50岁且合并痴呆者癌症特异性死亡HR为1·65（1·21–2·24），随年龄增加关联减弱，80岁及以上者为1·17（1·13–1·21）。按诊断年份，多变量校正HR在1995—1999年为1·25（1·16–1·36），2020—2022年为1·65（1·50–1·82）。
全因死亡率：通过Kaplan–Meier法，合并痴呆的癌症患者5年全因死亡率为79·7%（79·1–80·4），无合并痴呆者为57·6%（57·2–57·9），RD为22·2%（21·5–22·9）。Alzheimer’s disease和其他痴呆/全因痴呆的5年全因死亡率均为79·8%。按癌种，超额全因死亡率最低见于肺癌（RD 6·7%，5·4–7·9）和未明转移（3·6%，2·0–5·2）。多变量校正后，总体全因死亡HR为2·03（1·98–2·07）；亚组中HR从淋巴结转移或未明癌的1·35（1·21–1·51）到诊断时小于50岁者的3·01（2·13–4·25）。
讨论与结论：研究人员发现，合并痴呆的癌症患者癌症特异性死亡率和全因死亡率均高于无合并痴呆的癌症患者，估计值大小因人口特征、癌症类型和癌症分期而异。局部癌症患者癌症特异性死亡率低于区域癌症患者，强调早期癌症检测的获益。研究期间两组5年癌症特异性死亡率和全因死亡率均下降，可能反映癌症和痴呆照护及治疗选择的改善。既往研究曾报告痴呆患者癌症特异性死亡和全因死亡更高；Raji等利用Surveillance Epidemiology and End Results–Medicare数据库发现，乳腺癌、结肠癌或前列腺癌合并痴呆者的癌症特异性死亡HR约1·5，全因死亡HR约2·0。本研究在结直肠癌中观察到的关联强于前列腺癌和乳腺癌。NMSC合并痴呆者死亡率较低，原因尚不清楚，可能部分因NMSC诊断捕获不完整。痴呆与癌症关系复杂，癌症诊断及诊断检查和治疗可给痴呆个体带来情绪困扰；痴呆严重度和认知功能可能影响耐受治愈性治疗或坚持癌症治疗的能力。既往综述提示，多数提供者倾向于对既存痴呆的癌症患者选择较弱治疗和更姑息的方法，照护者和家庭成员在治疗决策中具有重要作用。局限性包括：丹麦登记系统ICD编码和处方数据识别痴呆，但血管性痴呆等亚型ICD编码效度低，无法单独评估痴呆亚型；中位随访仅1·2年和2·4年；无痴呆严重度信息；无支持和照护系统信息；CCI来自DNPR，可能存在错分，但既往研究提示阳性预测值高；未纳入筛查、治疗及治疗时机信息；无法分析生活方式和行为因素等混杂。研究结论翻译：总之，据研究人员所知，这是首个全面基于人群的队列研究，在关键患者和肿瘤特征范围内考察合并痴呆个体癌症诊断后的生存。研究人员发现，尽管癌症特异性死亡率和全因死亡率较高，但合并痴呆的癌症患者中二者随时间均下降。在诊断为局限性癌症的个体中，有无合并痴呆者之间癌症特异性死亡率的差异较不明显。随着癌症和痴呆治疗持续改善生存，应制定针对痴呆患者的癌症筛查和治疗临床指南。未来研究应评估癌症和痴呆的治疗决策如何影响结局。作者为 Lindsay J Collin、Holly C Elser、Dóra K?rmendiné Farkas、Victor W Henderson、Erzsébet Horváth-Puhó、Henrik Toft S?rensen。
