二甲双胍通过恢复GATA2通路及线粒体功能保护淋巴系统免受5-氟尿嘧啶诱导的淋巴水肿

《Cell Death Discovery》：Metformin reverses lymphatic mitochondrial dysfunction induced by 5-FU chemotherapy

　　

摘要

在西方国家，继发性淋巴水肿常在癌症治疗后发生。然而，淋巴水肿通常在治疗后数月甚至数年才出现，这表明它不仅仅是手术的副作用，部分可能由癌症治疗所促进。在本研究中，我们证明了一线化疗药物 5-氟尿嘧啶（5-FU）会诱导淋巴系统损伤，从而增加患淋巴水肿的风险。我们发现，二甲双胍是一种广泛用于糖尿病治疗数十年的复合物 I 呼吸抑制剂，它能保护淋巴内皮细胞并抵消化疗的有害影响。值得注意的是，二甲双胍恢复了参与淋巴系统维持的关键分子的基因表达，包括 Gata2、Foxc2 和 Sox18。在体内，存在二甲双胍时未观察到由 5-FU 诱导的血管塌陷。在淋巴水肿的小鼠模型中，二甲双胍减少了由 5-FU 治疗引起的肢体体积增加。这伴随着淋巴液向组织回流的显著减少、真皮增厚减轻以及淋巴管无序增生的减少。在机制上，二甲双胍通过恢复被 5-FU 受损的最大呼吸速率、ATP 产生和储备呼吸能力，并减少线粒体质量，从而防止淋巴内皮细胞中线粒体超氧化物的积累。我们发现二甲双胍的抗氧化效应依赖于 GATA2 通路。总之，我们的研究表明，二甲双胍可能为癌症相关继发性淋巴水肿的管理提供一种药物治疗方法。