MOTS-c通过PLA2G6介导的磷脂稳态调节保护糖尿病视网膜病变中的血管内皮屏障

《Cell Death Discovery》：Mitochondrial-derived peptide MOTS-c rescues vascular endothelial damage via PLA2G6 in diabetic retinopathy

　　

摘要

糖尿病视网膜病变(DR)是导致失明的糖尿病主要微血管并发症，但由于缺乏有效的治疗手段，尤其在早期阶段，其防治仍面临挑战。研究发现，一种线粒体衍生肽——12 S rRNA-c开放阅读框MOTS-c，其表达主要定位于视网膜内皮细胞。因此，我们在体内和体外实验中结合遗传学和药理学方法，探讨了DR中的血管内皮损伤是否与MOTS-c失调及其潜在机制相关。高糖暴露降低了视网膜血管中MOTS-c的表达。而MOTS-c治疗可保护高糖诱导损伤的人视网膜内皮细胞的内皮屏障，并改善线粒体功能障碍，同时在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型中也显示出保护作用。此外，体外实验用于探索MOTS-c挽救血管内皮损伤的潜在分子机制。转录组分析和脂质组分析显示，MOTS-c增加了磷脂酶A2活性并调节磷脂代谢。在与磷脂酶A2活性上调相关的差异表达基因中，磷脂酶A2第VI组(PLA2G6)在MOTS-c处理后表现出最显著的上调。PLA2G6介导的脂质过氧化物降解是MOTS-c治疗期间保护视网膜内皮屏障的主要中介，而敲低PLA2G6则阻断了MOTS-c在体外和体内对血管内皮损伤的保护作用。总之，我们的研究发现揭示了MOTS-c失调介导DR中血管内皮损伤的新作用，并表明MOTS-c补充可能通过PLA2G6调节磷脂稳态并保护内皮屏障，从而成为一种针对DR的潜在治疗策略。