他汀诱导肝细胞衰老通过抑制IGF-1/AKT/mTOR轴促进骨骼肌萎缩：一种肝-肌肉内分泌轴机制

《Cell Death Discovery》：Hepatic senescence triggered by statins decreases systemic IGF-1 signaling to drive skeletal muscle atrophy

　　

摘要

他汀类药物通过抑制肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）来降低循环胆固醇。然而，其临床应用常受限于他汀相关的肌肉并发症，而这一并发症的潜在机制仍未被完全阐明。在此，我们证明洛伐他汀和阿托伐他汀可诱导肝细胞及肝脏组织发生细胞衰老，其证据表现为衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性升高以及经典衰老标志物p21和p16的诱导表达。在衰老相关分泌表型（SASP）中，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）被选择性且显著地下调。在Transwell共培养体系中，衰老的AML12肝细胞抑制了C2C12细胞的肌分化，减小了肌管直径，并上调了肌肉萎缩标志物Atrogin-1和MuRF1的表达。与体外研究结果一致，体内暴露于洛伐他汀和依折麦布（LE）后，肝脏SA-β-gal阳性面积增大，p21/p16表达升高，循环IGF-1水平下降。胫骨前肌表现为肌纤维横截面积减小、尺寸分布向较小方向偏移、萎缩信号增强以及AKT/mTOR通路活性减弱。综上，这些发现支持了一个肝-肌肉内分泌轴的存在，即洛伐他汀诱导的肝细胞衰老抑制了IGF-1，继而导致肌分化受损，并通过减弱AKT/mTOR信号促进骨骼肌萎缩。靶向肝细胞衰老或恢复IGF-1/AKT/mTOR活性，或可为缓解他汀相关肌病提供治疗策略。

他汀诱导肝细胞衰老及骨骼肌萎缩所涉及的肝-肌肉轴的示意图。 • 长期他汀治疗可在肝细胞中诱导衰老相关表型，伴随IGF-1表达和循环IGF-1水平的降低。 • 循环IGF-1降低与AKT/mTOR信号抑制以及肌肉萎缩相关蛋白Atrogin-1和MuRF1表达增加相关。 • 这些发现支持了一个潜在的肝-肌肉内分泌轴，即他汀诱导的肝细胞衰老可能通过该轴参与骨骼肌萎缩的进程。