TDP-43核外缺失驱动ALS发病机制与剪接缺陷靶向干预研究

《Communications Biology》：Human iPSC-derived motor neurons with TDP-43 nuclear loss present early ALS pathological phenotypes

　　

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种复杂的神经退行性疾病，以运动神经元进行性丧失为特征，亟需有效的治疗方法。为探究TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）核外缺失对ALS的影响，我们建立并表征了一种携带破坏TDP-43核定位突变的、由人类诱导多能干细胞来源的运动神经元模型。该模型成功重现了ALS患者中观察到的功能缺陷，包括神经突生长受损、轴突再生减弱以及神经元过度兴奋性。蛋白质组和代谢组学分析揭示了ALS神经元病理生理学的早期机制，涉及氧化应激改变和神经递质释放异常。TDP-43核外缺失导致STMN2和KCNQ2错误剪接，这是TDP-43相关疾病的特征性缺陷。值得注意的是，一种剪接转换反义寡核苷酸成功恢复了STMN2的正常剪接和功能，证明直接纠正剪接缺陷可以挽救运动神经元。本研究在ALS发病机制背景下全面阐述了TDP-43核外缺失的作用，并为RNA靶向治疗干预提供了潜在靶点，指明了ALS精准医疗方法和早期诊断标志物的开发方向。